Cell Res：新冠肺炎治疗的新策略—化学小分子靶向巨噬细胞

　　

由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的COVID-19大流行已导致全球100多万人死亡。多项研究表明，SARS-CoV-2诱导的过度炎症反应与急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发生密切相关，是导致新冠患者病情加重甚至死亡的主要原因。

在SARS-CoV-2感染中，巨噬细胞是导致急性炎症的关键因素。单细胞测序及尸检病理研究均发现，COVID-19患者肺部存在有大量的巨噬细胞。在2003年暴发的由SARS病毒引起的非典型肺炎的研究中，研究人员发现巨噬细胞是产生大量炎症因子并诱发“细胞因子风暴”最主要的免疫细胞类型，同时在SARS病毒感染的小鼠中清除巨噬细胞能够有效降低重症肺炎的发生，并防止肺炎诱发的死亡。因此，通过靶向巨噬细胞调控过度炎症反应可能是COVID-19治疗的有效策略。

北京大学生命科学学院邓宏魁教授课题组与中国医学科学院医学生物学研究所彭小忠教授课题组合作，在Cell Research杂志在线发表了题为“Effective treatment of SARS-CoV-2-infected rhesus macaques by attenuating inflammation”的研究论文。该项研究通过化学小分子靶向巨噬细胞的策略治疗新冠病毒感染的恒河猴，在临床症状、肺部病灶及病理变化等多个方面有效缓解了肺炎进展，为新冠肺炎的治疗提供了新的途径。

2020年4月，邓宏魁课题组与罗佗平课题组合作在Cell Research杂志发表了题为“Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice”的研究论文，设计并合成了一个可以特异地被细胞β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）代谢激活的新型化学小分子——SSK1（senescence specific killing compound 1）。该化学小分子能够高效清除机体高表达β-gal的衰老细胞及巨噬细胞，有效降低衰老相关的特征，缓解炎症，并抑制急性肺损伤及纤维化的发展。因此，化学小分子SSK1可通过靶向巨噬细胞进而调控炎症反应。

在此次的研究工作中，邓宏魁课题组与彭小忠课题组合作，在SARS-CoV-2感染的恒河猴模型中进行了SSK1治疗新冠肺炎的有效性及安全性研究。研究结果显示，SSK1有效缓解了SARS-CoV-2感染猴模型的临床症状，减少肺部病灶，并在病理上减轻了肺炎进展。SSK1治疗后新冠猴模型肺部巨噬细胞浸润减少，同时在老年猴中观察到外周血多种炎症细胞因子水平降低。此外，SSK1在猴模型体内没有观察到明显的毒副作用，结合之前小鼠体内安全性测试结果，说明SSK1安全性有很好的保障。因此，通过SSK1靶向巨噬细胞调控炎症反应可能成为一种有潜力的COVID-19治疗策略。

在新冠病毒感染的恒河猴中，SSK1通过靶向高表达β-gal的巨噬细胞，降低肺部巨噬细胞浸润及外周血炎症因子水平，缓解COVID-19肺炎进展，改善新冠感染猴的健康状态。

鲁帅尧研究员、赵晶晶博士、董杰斌博士、刘红旗教授、朱银华博士、郦宏刚博士为本论文的共同第一作者；邓宏魁和彭小忠为论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京大学医学部抗击新冠肺炎防控专项的资助。

原文标题：

Effective treatment of SARS-CoV-2-infected rhesus macaques by attenuating inflammation