厦大学者Nature子刊揭示对于乙肝病毒复制至关重要的结构

　　

HBx是HBV的一个具有多维功能的非结构蛋白，在HBV的感染、复制和致癌过程中起重要作用。近期来自厦门大学夏宁邵教授团队发表了题为“Structural and functional analyses of hepatitis B virus X protein BH3-like domain and Bcl-xL interaction”的研究论文。该论文解析了乙肝病毒（HBV）X蛋白（HBx）BH3-like基序与宿主抗凋亡蛋白Bcl-xL的复合物晶体结构，在体内外模型中证实了该基序对HBV复制的重要性；基于此发现设计的短肽HBx-aa118-127可抑制HBV。该研究为靶向HBx的抗HBV新药设计提供了结构和功能方面的创新见解。

这一研究发现公布在7月19日的Nature Communications杂志上。

夏宁邵教授团队与美国科罗拉多大学薛定教授课题组曾合作发现HBx BH3-like基序与抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL能直接相互作用，介导细胞内钙离子浓度上调，促进HBV复制并引起细胞凋亡（PNAS 2012）。

但此前研究尚不清楚这一相互作用的结构基础。在此次研究中，该团队与美国科罗拉多大学薛定教授课题组、新加坡国立大学Adam Yuan教授课题组开展合作，解析了HBx BH3-like多肽与Bcl-xL的复合物晶体结构（分辨率为2.15Å），发现HBx BH3-like基序形成一个短的α-螺旋并通过Trp120残基和保守的Leu123残基结合至Bcl-xL的疏水口袋中。

该疏水口袋与经典的抗凋亡蛋白BH3-only基序结合口袋相距约2Å。Trp120和Leu123的双突变可导致HBx与Bcl-xL的结合能力变弱，进而降低HBV复制水平；基于HBV转染、感染细胞模型和尾静脉高压注射小鼠模型，在多肽、HBx全长表达克隆和HBV复制子三个层面上，验证了Trp120和Leu123所在的基序对于HBV复制的重要性。

进一步的功能研究表明，晶体培养中所使用的HBx BH3-like多肽HBx-aa113-135可部分回补HBx缺失的HBV病毒株的复制能力，而较短的多肽HBx-aa118-127可在体外感染模型中抑制HBV的复制。

总之，该研究通过对HBx BH3-like结构域/Bcl-xL的复合物晶体结构解析和功能验证，揭示了HBx影响HBV复制和转录的分子机制，有助于指导靶向该位点的抗HBV新药开发。

原文标题：

Structural and functional analyses of hepatitis B virus X protein BH3-like domain and Bcl-xL interaction

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11173-1