阻挡高剂量放射辐射新方法

　　

放射治疗是常见的癌症治疗方法，可以破坏癌细胞，是缩小肿瘤的最有效方法之一。大约50%的胃肠道肿瘤患者（肝脏、胰腺、结肠、前列腺等）接受了这种治疗，在过去几十年中提高了癌症患者的生存率。然而，密集的放射治疗不仅会损伤肿瘤细胞，而且还会损伤健康的肠道细胞，导致60%的患者中毒。虽然在放射治疗结束后观察到，毒性损伤有所恢复，但10%的治疗患者出现胃肠道综合征，这是一种以肠道细胞死亡为特征的疾病，导致整个肠道的损坏和患者死亡。

损伤健康肠细胞是放射治疗的主要缺点，导致癌症有效治疗中断和失败，还有可能导致肿瘤快速复发。现在，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）生长因子、营养素和癌症研究小组的科学家在Science杂志上发表的一项发现可能有助于保护健康的肠道细胞免受辐射损伤。他们在小鼠身上的研究结果可能会从根本上改变人类处理高水平辐射的方式；既适用于癌症研究和治疗，也适用于太空探索、核战争或核事故等其他领域。

该小组的工作重点是URI，一种功能尚未完全理解的蛋白质。然而，该小组先前的研究发现，这种蛋白质在某些器官中的异常表达水平可以导致癌症。这项发表在Science杂志上的研究表明，高水平的URI蛋白可以保护小鼠免受辐射引起的肠道损伤，而低水平或无检测到的URI蛋白可能导致胃肠道综合征和死亡。

“还没有确定URI的准确功能，”西班牙国家癌症研究中心生长因子、营养素和癌症研究小组的负责人，该研究的领导者Nabil Djouder说。“就像生物体需要维持在一定范围内的酸碱度或温度一样，URI水平也必须保持在一个很窄的窗口内，以调节其他蛋白质的正常功能。当URI水平高于或低于最佳水平时，它们可能促进或保护肿瘤的发展以及其他疾病，这取决于不同的环境。”

Djouder长期以来一直在研究URI，他开发了第一个基因小鼠模型来研究这种蛋白质在哺乳动物中的功能。他的研究小组观察到高URI水平可以保护肠道细胞在培养过程中免受DNA损伤。因此，Djouder和博士生Almudena Chaves-Pérez认为他们需要研究URI的保护功能在体内是否有效，以及它是否能够减轻大剂量辐射的影响，和减轻由此导致的胃肠道综合征。为了解决这些问题，他们开发了三种基因小鼠模型。这是首次为了专门研究URI的作用和辐射对肠道的影响而创建的实验性基因小鼠模型。其中一个作为对照模型，用于确定肠中URI的确切表达位置；另一个小鼠模型在肠中表达的URI蛋白水平很高，第三个模型删除了该基因，以降低肠上皮中的URI水平。

对照组小鼠显示，URI在位于肠隐窝的特定休眠干细胞群（称为Lieberkühn隐窝）中表达。URI保护这些细胞免受高剂量辐射引起的毒性。“我们发现，当放射治疗结束后，这些细胞会再生受损组织。”该文章的第一作者 Chaves-Pérez说，“最近有很多关于哪些干细胞群体负责这项工作的争论。”

在接受大剂量辐射后，在肠道中表达高水平URI的小鼠在胃肠道综合征中100%的存活下来，而在正常条件下，高达70%的小鼠死亡。相反，所有删除URI基因的小鼠都死于胃肠道综合征。

 Chaves-Pérez解释这个结果说，“这种特定的干细胞群体的区别在于，在正常情况下（当它们表达URI时），这些细胞是静止的，也就是说，它们不会增殖。因此，它们不会受到辐射损伤，而辐射损伤只会影响增殖细胞。然而，当这些干细胞中不存在URI时，众所周知的癌基因c-myc会过度表达，导致细胞增殖，增加这些细胞对辐射损伤的敏感性。结果，这些细胞死亡，肠道无法自我修复，随后小鼠死亡。”

尽管他们的发现需要进一步的研究来证实，但Djouder相信c-myc抑制剂可能有助于减轻患者在辐射下引起的胃肠道综合征。“我们的研究为通过抑制或消除c-myc来治疗和预防胃肠道综合征开辟了新的途径。这种抑制剂将减少高剂量放射治疗的致命副作用，使放射剂量能够增加从而有效地治疗癌症并保护患者免受胃肠道综合征的影响。”Djouder说，“除了防止辐射的致命副作用外，c-myc抑制剂还用于癌症治疗，这意味着它们可能具有双重功效。”

现在，了解其他具有再生能力的器官，如皮肤，是否具有高水平表达URI的特殊干细胞群，这将是一件有趣的事情。Djouder和他的团队目前正在研究这方面。

Djouder相信除了它在癌症领域的重要性，这一发现可能对高剂量辐射的防护，例如在发生核事故、核战争或长时间的空间探索中暴露于宇宙辐射的防护方面具有重大意义。

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原文检索：URI is required to maintain intestinal architecture during ionizing radiation

（生物通：伍松）