Circulation：首次发现p66shc诱导氧化应激损伤血管内皮功能

研究人员首次从分子水平阐明表遗传调控p66shc表达诱导氧化应激损伤血管内皮功能，阐明了SAH水平升高在内皮功能损伤中的作用及分子机制，为探索心血管疾病新的危险因素和动脉粥样硬化的防治提供新的实验依据和理论基础。

　　

生物通报道：心血管疾病是严重危害人类健康的头号杀手。据统计,全球每年约有1700万人死于心血管疾病;在中国每年约有300万人死于心血管疾病，占总死亡原因的41%，而且其死亡率逐年增加。动脉粥样硬化是心血管疾病的病理基础。

此类疾病的成因是多因素、多阶段、多基因相互作用的结果，当环境因素作用于机体时，引起生理、生化、氧化应激、炎性反应和免疫应答等反应，这些反应是机体积极的、重要的防御反应，然而如果机体产生过低或过强的反应，就可能对机体不利，就会出现各种早期健康损害。随着对早期健康损害研究和认识的深入，许多早期健康损害的指标可作为疾病或预防、临床的参考指标。如果采取积极的、正确的健康监护等二级预防措施，其早期健康损害则大多恢复为健康，反之，则发展为疾病。因此，对环境因素所致早期健康损害进行定期检测、制定科学预防策略具有重要的战略意义。

来自深圳市疾控中心，中山大学公共卫生学院的研究人员发表了题为“Inhibition of S-adenosylhomocysteine Hydrolase Induces Endothelial Dysfunction via Epigenetic Regulation of p66shc-mediated Oxidative Stress Pathway”的文章，首次从分子水平阐明表遗传调控p66shc表达诱导氧化应激损伤血管内皮功能，阐明了SAH水平升高在内皮功能损伤中的作用及分子机制，为探索心血管疾病新的危险因素和动脉粥样硬化的防治提供新的实验依据和理论基础。

这一研究成果公布在国际心血管领域高水平期刊Circulation上，文章的通讯作者分别为深圳市疾病预防控制中心分子流行病学重点实验室主任柯跃斌教授和中山大学公共卫生学院前院长凌文华教授。第一作者为肖云军博士。

动脉粥样硬化的危险因素有很多，大量的研究报道认为血浆同型半胱氨酸水平的升高是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因素。

之前的研究表明同型半胱氨酸（Hcy）的代谢前体S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)水平升高也是增加动脉粥样硬化和心血管疾病风险的危险因素。但是SAH对动脉粥样硬化早期启动事件内皮功能损伤的影响及机制并不清楚。

在最新研究中，研究人员通过采用药物抑制剂和分子遗传手段下调SAH水解酶(SAHH)的表达升高血浆SAH水平，这个过程通过表遗传调控p66shc表达，p66Shc是调控氧化应激的关键蛋白，诱导氧化应激损伤内皮功能。

研究人员通过人群和一系列的动物细胞实验初步阐明了SAH与心血管疾病（CVD）之间的关系以及SAH对动脉粥样硬化（AS）形成的影响和机制，首次提出SAH可能CVD一个新的危险因素及AS形成的真正病因，对蛋氨酸代谢导致CVD的理论基础具有重要的科学贡献，针对高SAH水平寻找有效的干预措施降低SAH水平，或针对SAH代谢关键酶以SAH在AS形成中的作用靶点，开发药物减轻AS的严重程度。

进一步研究究发现SAHH抑制通过降低DNA甲基转移酶1(DNMT1)表达及活性降低p66shc启动子甲基化从而激活p66shc的表达。

这项研究阐明了SAH水平升高在内皮功能损伤中的作用及分子机制，为心血管疾病的早期预防提供了新思路，对减轻人群心血管疾病死亡的风险也有重要的应用价值。

原文标题：

Inhibition of S-adenosylhomocysteine Hydrolase Induces Endothelial Dysfunction via Epigenetic Regulation of p66shc-mediated Oxidative Stress Pathway