华大等机构在ESHG上提出新的无创产前检测方法

　　

在近期举行的欧洲人类遗传学大会（ESHG 2019）上，研究人员提出了两种新的无创产前检测方法，以及一种确定疾病复发风险的新方法。

伦敦Guy’s & St. Thomas’ NHS信托基金会遗传学实验室的Julia van Campen报告称，他们已经开发出镰状细胞病的无创产前检测。这是一种常染色体隐性疾病，每年影响30万名新生儿。不过，非侵入性地评估疾病并非易事，因为通常需要父母双方的样本。

van Campen等人开发的新方法是基于相对突变剂量，不需要父亲的样本。利用独特的分子标识符，他们对来自母体血浆的游离DNA进行靶向测序，并对突变和野生型等位基因的读数进行定量。在生物信息学分析中，他们关注的是< 155 bp的DNA片段，因为其富含胎儿DNA。

他们以怀孕的镰状细胞病携带者为对象，总共检测了24个样本，其中胎龄中位数为16周，而平均测序深度为831倍。对于其中21个样本，检测结果与胎儿的实际基因型一致，只有三个样本是不确定的。van Campen表示，未来也许能以类似的方式检测其他的常染色体隐性疾病。

与此同时，华大基因（BGI）的研究人员也开发出一种新型检测方法，可同时检测三种状况：胎儿染色体非整倍体、胎儿单基因疾病以及母体携带者状态。这种方法全称为靶向和全基因组同时测序（TAGs-seq），依赖浅层的全基因组测序和深度达3,000倍的靶向PCR测序。

在验证研究中，研究人员利用BGISEQ-500测序仪对517个母体血浆样本开展了TAGs-seq。他们正确检出了所有23例三体综合征，9例胎儿新发突变导致的β地中海贫血和软骨发育不全等疾病，另外27例的母亲是孟德尔疾病携带者。华大智造的项目经理王逸丛表示，目前还需要更大的样本量来进行进一步的临床验证。

最后，牛津大学的Ummi Abdullah介绍了一项研究，专门针对那些孩子出现新发突变的家庭，有望预测下一次怀孕时疾病复发的风险。其中80%的突变是父源的，主要是由于精子形成过程中发生的突变。虽然这种突变通常不会再次发生，但若是父母一方存在性腺镶嵌，则还是有可能复发。对于某些家庭来说，复发风险高达50%。

为了鉴定高风险的家庭，研究人员计划招募100个家庭，目前已招募25个。他们利用Illumina测序仪对每个家庭的14个组织样本（包括父亲的精液样本）进行超深度测序，并对新发突变附近150 bp的小目标进行分析。此外，他们还利用Oxford Nanopore的长读数来开展单倍型定相，以确定突变来自父亲还是母亲。

Abdullah等人目前已经分析了17个家庭。对于大多数家庭，他们无法在父母任一方的样本中检测到突变。对于两个病例，他们发现突变是由母体镶嵌引起的；对于另一些病例，突变可以追溯到父亲。

Abdullah认为，检测结果可以让四分之三的家庭放心，因为他们的疾病复发风险可以忽略不计。这样，医生可以专注于其余四分之一的家庭，通过胚胎植入前遗传检测等策略来降低未来怀孕的风险。（生物通 薄荷）