上海科技大学PNAS发现一种毒副作用较低、癌细胞清除彻底的新方法

　　

生物通报道：白血病是一种造血系统的恶性肿瘤，俗称“血癌”。在这种疾病中，某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织出现了肿瘤性增生，可浸润机体内的不同器官和组织，使各个脏器的功能受损，产生相应的症状和体征。

上海科技大学免疫化学研究所（SIAIS）特聘教授Richard Lerner课题组发现了一种罕见的人类抗体，可以将白血病细胞转变为抗白血病的免疫细胞。这项研究发表在PNAS杂志上，为人们开辟了一条治疗白血病的全新途径，甚至可以用来对抗其它癌症。

意外的收获

Lerner实验室致力于生成和筛选大型抗体文库，并在此基础上寻找能够结合特定靶标或激活特定受体的治疗性抗体。他们尝试用抗体激活未成熟骨髓细胞上的生长因子受体，诱导这些骨髓细胞成熟为特定类型的血细胞。近几年，Lerner等人已经成功鉴定了不少这样的抗体。

研究人员在这一过程中发现，一些抗体对骨髓细胞有着出人意料的影响，能使其成熟为完全无关的细胞，比如神经细胞。那么，是否可以通过这种方法将癌变的骨髓细胞（白血病细胞）转变为非癌变细胞呢？

为此，研究人员用急性髓系白血病（AML）细胞对20个最近发现的受体激活性抗体进行了测试。AML是一种累及血液和骨髓的毁灭性疾病。过度生成不成熟白细胞——原粒细胞（myeloblast）是AML的主要特征。这些细胞挤在骨髓中，阻止了正常血细胞的生成，它们还会进入到血液中循环全身。由于不成熟，原粒细胞无法正常发挥功能来对抗感染。现有AML治疗药物在临床上的效果并不理想。据统计，65岁以上的老年患者有90%会在五年内因此而死亡。

急性髓系白血病细胞大多表达血小板生成素（TPO）受体。研究显示，有一种抗体能够高效而且特异性的激活骨髓细胞上的TPO受体。用这种抗体处理健康的未成熟骨髓细胞，会使它们发展成为巨核细胞。用这种抗体处理急性髓系白血病细胞，会使其成熟为树突状细胞，而树突状细胞是免疫系统的关键支持细胞。

这些发现具有重要的临床意义，但研究人员并未就此罢手。他们发现，更长时间的抗体处理和特定的培养条件，能使诱导的树突状细胞进一步发展，成为与自然杀伤（NK）细胞非常相似的细胞。

同室操戈

人体免疫系统主要由先天免疫和适应性免疫两部分组成。先天免疫是机体对抗疾病的一线防御，该系统能够识别造成感染的病毒和细菌，对入侵者发起攻击并触发炎症应答。如果病原体成功逃脱，先天免疫系统就会激活适应性免疫应答，对入侵者发起更为猛烈的攻击。

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的重要成员，能够识别和消灭肿瘤细胞或被病毒感染的细胞，代表着免疫系统的快速反应力量。“我们非常幸运找到了可以将白血病细胞转变为NK细胞的抗体，”Lerner说。

Lerner教授先前发现了一种被称为“受体多效性（receptor pleiotropism）”的现象：针对某受体的激动抗体（agonist antibody）和天然激动剂（natural agonist）在诱导细胞命运方面的表现截然不同。人们已经知道，TPOR在相当一部分AML细胞上高表达。本研究发现，一个针对TPOR的激动抗体一方面能够像天然血小板生成素（thrombopoietin，TPO）一样促进正常的骨髓造血干细胞分化成巨核细胞，从而生成血小板；另一方面能高效、特异地诱导AML细胞分化成NK细胞。与此形成鲜明对比的是，天然TPO无法诱导AML细胞的分化。

研究人员对这些诱导的NK细胞进行了电镜观察。他们发现，这些细胞具有长长的卷须，这些卷须插入了附近白血病细胞的外膜。在体外实验中，少量这样的NK细胞在24小时内就消灭了周围15%的急性髓系白血病细胞。值得注意的是，这些NK细胞的抗癌作用完全是自相残杀式的，不能有效杀死与之无关的乳腺癌细胞。

AML细胞在TPOR激动抗体的诱导下，长出线状伪足，表达大量树突状细胞标志分子，以及诸如穿孔蛋白（perforin）、颗粒酶B（granzyme B）、干扰素-γ（IFN-γ）等NK细胞标志分子。扫描电子显微镜研究发现，分化后的NK细胞正是通过线状伪足捕获未分化的AML细胞作为其杀伤对象。深度RNA测序结果进一步证明，与天然TPO相比，该TPOR激动抗体能够显著上调诸如CD80/83/86/123和CCR7等树突状细胞标志分子以及与死亡受体信号通路相关的NK细胞标志分子。

令人惊奇的是，被激活分化的AML细胞只对未分化的AML细胞具有杀伤效应，而对乳腺癌细胞则没有任何杀伤效应。与传统的癌症治疗手段相比，这种“同族相杀”的治疗策略具有毒副作用较低、癌细胞清除彻底等优点。

目前，研究人员还不清楚为何诱导的NK细胞只能与自己的“兄弟”同室操戈。不过理论上人们应该还能发现更多这样的抗体和小分子，通过受体激活使其它类型的癌细胞转变为NK细胞。

这种让癌细胞自相残杀的治疗方法显然具有不少优势。首先，自相残杀式抗体基本不需要进一步改良就可以用于临床。第二，这种疗法的特异性很高，诱导的NK细胞只能攻击与之相关的癌细胞。与传统的化疗药物相比，无疑可以大大降低治疗产生的副作用。第三，这种疗法有望使每一个癌细胞转变为抗癌的NK细胞，不仅能够大大减少患者体内的癌细胞，甚至还能将癌细胞彻底消灭。

原文标题：

Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another