Cell：引导垃圾进入自噬的新方法

研究人员找到了清理细胞的新方法，这一发现有助于打靶人类疾病。

　　

通常情况下，细胞善于“舍断离”，它们一直在打扫房间——挑选清理不再有用的东西：细胞器损坏或过剩，非正确折叠的蛋白。

当细胞不能识别垃圾时会发生什么呢？有缺陷的细胞物质积累与阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症和ALS等疾病有关，在这些疾病中，垃圾阻碍了神经元的信号传导。

现在，圣路易斯华盛顿大学的研究人员发现了一种前所未知的活细胞结构特征，该结构特征对细胞“净化”至关重要。

在科学家Richard S. Marshall和生物学教授Richard Vierstra的领导下，这项研究发表在4月4日的《Cell》杂志。

清除垃圾的新接收器

细胞清理垃圾的一个主要方法是通过自噬，在这个过程中，细胞会将不需要的物质吸收到囊泡中，然后这些物质被存放在一个被称为溶酶体的垃圾箱中，以备降解，剩余组件被重新利用。

识别垃圾的受体是关键，它们将垃圾拴在一种被称为ATG8的蛋白质上，该蛋白位于吞噬小泡上。以前认为，所有的这类受体与ATG8结合的机制都是相同的。

Marshall 说：“ATG8上有一个大家都知道的结合位点，以及它如何与自噬受体相互作用。但是我们发现，如果你把分子旋转180度，在另一边有个新的位置，可以识别一长串其他货物受体。”

“植物、酵母和人类中，大量的蛋白质正在利用这个新结合位点及其一系列同源受体与ATG8相互作用，”他补充说。

为了锁定这个特殊的对接平台，新发现的货物受体使用了一个结合位点，即泛素相互作用基序（UIM），在以前从未发现其与自噬有关。

“这是一种完全不同的相互作用机制，”Marshall说。“它的发现代表了可能控制自噬的ATG8相互作用蛋白数量的激增，所有这些蛋白都在使用这个新位点。”

对人类健康的影响

了解新受体是如何工作的，可以揭示与人类疾病相关的新的预防或治疗目标。Marshall他们还描述了有助于清除垃圾的一种特殊受体，名为CDC48或称p97。

当有缺陷的蛋白质聚集时，就会产生蛋白质毒性应激，而细胞无法摆脱这些应激，CDC48参与这一过程，有缺陷的蛋白质和CDC48在一起倾向于形成缠结的聚集物，就像我们在阿尔兹海默症和帕金森中所认识的那样。

“CDC48是一种展开酶，它可以抓住蛋白质，将其展开，并将其转换为蛋白酶从而降解蛋白质，”Vierstra解释。“保持蛋白质补充的健康和功能需要CDC48。如果它不起作用，你会遇到各种各样的问题，包括神经元堵塞。”

Vierstra指出，CDC48以六聚体形式存在，即使复合物中有一个错误的拷贝，也会搅乱自噬。“正如人们所说，一个坏苹果会毁了整个桶，”Vierstra说。“在一些神经系统疾病中，只要有一个缺陷的CDC48出错，就会产生不良后果，如果你不能及时清理它制造的混乱。”

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原文检索：ATG8-Binding UIM Proteins Define a New Class of Autophagy Adaptors and Receptors

（生物通：伍松）