Nature：CRISPR提供了一个独特的工具寻找肿瘤药物靶点

研究人员利用CRISPR技术捣毁了30种癌症类型的300多种癌症模型的每个基因，并发现了数千种对癌症生存至关重要的关键基因。

　　

这是此类型研究中规模最大的一个，研究成员来自威康桑格研究所和Open Targets，他们随后开发了一个新系统，对600个药物目标进行优先级排序，以展示最有希望发展为治疗的目标。

这项结果发表在今天（4月10）的《Nature》杂志，它加速了靶向癌症治疗的发展，使研究人员更近距离地绘制癌症依赖关系图，这是一本关于精准癌症治疗的详细规划书，帮助更多患者获得有效治疗。

在英国，每两分钟就有一人被诊断出患有癌症，同时，50%的社会人将会在一生中的某个时刻患上癌症。手术、化疗和放疗属于癌症常规治疗范畴，然而，它们在有些患者身上有效，在另一些患者身上没有反应，不仅如此，治疗损害了健康组织，从而对癌症患者产生有毒副作用。

科学家和制药公司正在探索新的靶向治疗方法，选择性地杀死癌细胞，使健康组织不受伤害。目前，前途渺茫：开发一种药物大概需要10-20亿美元，其中90%的药物在开发过程中以失败告终。

一个好的初始选择往往是一个好的靶向药物发现的最重要环节。

威康桑格研究所、GSK、Open Targets、欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）及其合作单位进行了迄今为止最大的癌症基因CRISPR筛选，总共破坏了30种癌症的300多个癌症模型的2万个基因，才揭示出哪些基因对生存至关重要，重点研究了常见的肺癌、结肠癌和乳腺癌，以及急需新疗法的胰腺癌和卵巢癌等。

数千个关键癌症基因录入一个优先排列系统，输出具备最大药物开发前景的大约600个基因。

在多种不同癌症类型中，一个最高评分靶标是Werner综合征RecQ螺旋酶（WRN）。研究小组发现，DNA修复路径有缺陷的癌细胞（又称microsatellite unstable cancers）需要WRN才能存活。其中包括15%的结肠癌和28%的胃癌。WRN作为一个有希望的药物靶点为广泛的癌症治疗提供了一个令人兴奋的机会。

“CRISPR是一个强大的工具，它让我们以五年前还无法想象的规模和精度来进行科学研究。有了CRISPR，我们发现了一个令人兴奋的癌症新药研发机会，”文章合著者、京都大学前沿生物与医学科学研究所的Kosuke Yusa博士说。

“我们首次以数据驱动的方式，在基因组尺度上提供指导和新的治疗目标，”文章共同第一作者、威康桑格研究所和Open Targets公司的Francesco Iorio博士说。

桑格和合作伙伴们将继续推动这些研究成果转化为新的治疗方法。“这本癌症精准治疗的详细说明书将免费提供给世界各地的科学家（https://depmap.sanger.ac.uk/），让他们了解什么使癌症成为癌症，以及我们如何比现在更有效地针对不同类型的癌症，”文章合著者Mathew Garnett博士说。

“通过癌症依赖关系图（Cancer Dependency Map）我真心希望彻底改变人类患者的治疗方式，我想改变患者的生活，即使临床中已经有了一些抗癌药物，但通过改进药物开发过程，也许可以使更大量的患者受益，”文章共同一作Fiona Behan博士说。

“无疑，CRISPR提供了一个独特的工具来加速肿瘤药物靶点的发现，这项研究是朝着积极方向的一个显著的飞跃，”英国癌症研究中心首席科学家Karen Vousden说。“但是我们应该记住，实验室研究细胞并不总能反映人体内癌症的复杂性，下一步将会对本研究中被确定为‘弱点’的基因展开彻底分析。”

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原文检索：Fiona Behan et al. (2019) Prioritisation of cancer therapeutic targets using CRISPR-Cas9 screens. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1103-9

（生物通：伍松）