Nature子刊：当神经元变形了，抗抑郁药就没用了

选择性血清素再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是治疗严重抑郁症（MDD）的常用处方药。但科学家仍然不明白，为什么将近30% MDD患者治疗无效。

　　

现在，Salk研究所的科学家们发现抗SSRIs患者的神经元生长模式有差异。这项研究发表在3月22日的Molecular Psychiatry，对抑郁症以及其他精神疾病的脑内血清素（又称5-羟色胺）系统异常都有指导意义。

“这篇论文，连同我们最近发表的另一篇文章，不仅提供了对这种常见疗法的新见解，而且为一些患者提供了备选药物，如含血清素的拮抗剂，”文章通讯作者Rusty Gage教授说道。

抑郁症的原因尚不清楚，科学家认为，这种疾病部分与大脑内血清素回路有关。因此，SSRIs才能增加神经元连接处的神经递质水平，帮助许多被诊断为抑郁症的人缓解症状。然而，为什么有些人对SSRIs没反应？这一机制仍然是个迷。解开SSRI抵抗谜团是一个不小的挑战，因为涉及30万个神经元，而这些神经元使用血清素这种神经递质在大脑内1000亿个神经元之间进行交流。

最近，科学家想出在实验室中生产这些血清素神经元来克服障碍。

先前他们在Molecular Psychiatry上发表的论文表明，SSRI无反应者的血清素受体增加，这使得神经元对血清素的反应变得高度活跃。

文章作者（左起）：Amy Le、Kelly Heard、Rusty Gage、Krishna Vadodaria和Carol Marchetto

“我们想知道，与应答者相比，SSRI无应答者的血清素生化、基因表达和神经回路是否发生了改变，”新论文的第一作者Krishna Vadodaria说。“使用来自MDD患者的神经元，我们比较了SSRI应答者和无应答者之间的区别，并发现了新的表现。”

这是一项包括800名MDD患者的大规模临床研究，研究人员从中选择了最极端的病例：服用SSRIs立即有明显改善和服药后没发现任何效果。研究人员从这些患者身上采集皮肤样本，并将这些细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs），以产生血清素能神经元。

科学家们研究了患者的血清素能神经元中的血清素靶点，包括制造血清素的酶、运输血清素的蛋白和分解血清素的酶，然而，各组间生化相互作用没有发现任何差异。相反，研究人员观察到，不同反应患者，神经元形状明显不同。

SSRI无应答者的神经元投射更长。基因分析显示，SSRI无应答者参与神经回路形成的关键基因（原钙粘蛋白PCDHA6和PCDHA8）水平较低。当研究人员敲低血清素能神经元的这些基因后（模仿观察到的低基因水平），这些神经元表现出了与SSRI无应答者同样的异常长投射。

这些异常特征可能导致大脑某些区域的神经元通讯过多，而其他区域的神经通讯不足，从而解释了为什么SSRIs不能总是起效。

下一步是检查原钙黏蛋白基因，以更好地了解对治疗无效的患者的遗传学。

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原文检索：Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons

（生物通：伍松）