正派还是反派？p53被发现具有促癌作用

　　

在我们的印象中，p53一直都是正派形象。大名鼎鼎的癌症抑制基因，不是吗？然而，这也许只是一种错觉。最近的一项研究表明，p53可以通过增强肿瘤代谢来促进肝癌生长。

中山大学附属第八医院的徐洋教授课题组和付雪梅教授课题组近日在《Cancer Cell》杂志上发表题为“Wild-Type p53 Promotes Cancer Metabolic Switch by Inducing PUMA-Dependent Suppression of Oxidative Phosphorylation”的文章。

他们发现，p53在某些类型的癌症中能够发挥促癌作用。这些结果与癌症生物学中的普遍看法相悖。人们通常将p53称为“基因组卫士”，认为野生状态下的p53是目前最有效的抑癌基因之一。

在超过50%的癌症中，p53处于突变状态。不过奇怪的是，在特定类型的癌症（比如肝癌）中，它总是处于野生型的状态。为了探讨完整的p53对癌症的影响，研究人员开展了长达四年的研究。他们的研究对象包括小鼠模型、肝癌细胞和人类患者。

在肝细胞癌（HCC）细胞中，他们发现p53与PUMA基因相互作用，作为促进其表达的转录因子。由此产生的PUMA蛋白抑制线粒体摄入丙酮酸，迫使该细胞器停止呼吸作用，转而使用糖酵解来产生能量。这是促进癌细胞代谢增强的关键步骤。

p53究竟是发挥抑癌作用，还是促癌作用，这要取决于细胞向癌细胞发展的阶段。当细胞开始突变时，p53的抗氧化磷酸化作用阻止了基因组毒素的形成，因而充当肿瘤抑制因子。然而，当肿瘤已经形成时，转换为糖酵解的刺激促进肿瘤生长。

这些结果为临床上治疗肝癌提供了新思路，同时也对当前肿瘤药物的研发起到了警示作用。某些癌症疗法旨在增强患者的p53功能，但可能在无意中促进了肿瘤的生长。

研究人员总结道：“WTp53的这一作用可解决长期以来关于p53的几个生物学悖论，并将有助于癌症疗法的开发，特别是那些p53发生突变的癌症，人们试图通过激活WTp53或恢复WTp53功能来消除癌症。”（生物通 薄荷）

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Wild-Type p53 Promotes Cancer Metabolic Switch by Inducing PUMA-Dependent Suppression of Oxidative Phosphorylation

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.012