厦门大学，复旦大学等Cell首次报道STK19靶向化合物能抑制黑色素瘤生成

厦门大学生科院、细胞应激生物学国家重点实验室与波士顿大学医学中心，复旦大学附属肿瘤医院合作，首次报道了靶向新颖激酶STK19的小分子抑制剂可有效抑制NRAS介导的黑色素瘤的发生和发展，可望发展成为NRAS介导黑色素瘤的靶向药物。

　　

黑色素瘤是由黑色素细胞恶性转化产生的恶性程度极高的皮肤癌，尤其在美国、澳大利亚等的白色人种中处于癌症发病率和致死率的前十位。含有NRAS激活突变的黑色素瘤约占20-30%，但至今还未有靶向NRAS的有效黑色素瘤治疗方案。

来自厦门大学生科院、细胞应激生物学国家重点实验室与波士顿大学医学中心，复旦大学附属肿瘤医院合作，发表了题为“Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis”的研究论文，首次报道了靶向新颖激酶STK19的小分子抑制剂可有效抑制NRAS介导的黑色素瘤的发生和发展，可望发展成为NRAS介导黑色素瘤的靶向药物。

这一研究成果公布在Cell杂志上，由厦门大学生科院邓贤明教授、波士顿大学医学中心崔儒涛教授、复旦大学附属肿瘤医院王鹏教授组成的联合研究团队完成。共同第一作者厦门大学生命科学学院博士生张婷负责了该系列化合物的设计、合成与优化，崔儒涛教授、邓贤明教授和王鹏教授为共同通讯作者。

在这篇文章中，研究人员利用激酶组siRNA文库筛选发现新颖的丝/苏氨酸激酶STK19是NRAS的上游激活子，进一步分子机制研究揭示STK19通过磷酸化NRAS的89位丝氨酸（S89）促进了NRAS介导的黑色素细胞恶性转化。通过临床大数据分析，发现在25%的临床黑色素瘤样本中存在STK19D89N的功能获得性突变，与NRAS具有更强的结合能力并增强了黑色素细胞恶性转化。在体内STK19D89N敲入突变将导致皮肤色素过度沉着并促进NRASQ61R诱发的黑色素瘤。最后，以STK19为靶点，基于自有的“聚焦化合物库”发现并优化获得了特异性小分子抑制剂ZT-12-037-01(1a)，在体外及小鼠体内移植瘤模型中均能够有效阻断NRAS介导的黑色素细胞恶性转化和黑色素瘤生长。

这一研究揭示了一种经由新颖激酶STK19调控NRAS突变黑色素瘤的分子机制，验证了STK19有望作为NRAS介导的黑色素瘤的有效靶标，为发展新的黑色素瘤靶向药物提供了先导化合物，同时也为发展其它素有“癌基因之王---RAS”驱动的相关肿瘤靶向药物发展提供了新思路。

波士顿大学医学中心崔儒涛教授研究团队长期从事黑素瘤发展的分子机制研究，关注UVB辐射对黑素细胞生长和分化的分子效应，以及开发基于小鼠的黑素瘤疾病模型。邓贤明教授研究团队长期从事靶向蛋白激酶的小分子药物研究，尤其注重发展针对“新颖激酶”的小分子抑制剂,并将其用于靶标的验证工作。他们相识于哈佛大学医学院Dana-Faber癌症研究所，长期以来密切合作，崔儒涛教授团队主要负责STK19调控NRAS介导的黑色素瘤发生、发展的分子机制研究和体内药效评价，邓贤明教授团队主要负责激酶抑制剂的设计和优化，形成了优势互补的学科交叉团队，并得到复旦大学附属肿瘤医院王鹏教授团队在临床相关性分析方面的大力支持。

【邓贤明教授团队简介】

邓贤明教授团队针对重大疾病相关通路和靶标，围绕“新颖激酶”开展创新药物发现研究。近五年以通讯作者（或共同通讯）在Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等其它杂志发表SCI论文21篇。同时相关成果专利5项实现技术转让，转让收益总额为（里程碑付款超过1000万+产品销售提成）。

原文标题：

Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30035-2