中科院赖仞课题组在针对超级细菌的抗菌肽研究方面取得重要进展

　　

近年来由于广谱抗生素、抗菌药物的大量使用或滥用，使得各种耐药性细菌或真菌大量涌现，每年，全球有近100万人死于无法用普通抗生素治疗的细菌感染。同时，由于新型抗菌药物研发能力不足，各种细菌本身耐药基因可横向传播，使现有抗生素的治疗效果大大降低, 人类有可能面临无有效抗生素可用的后抗生素时代的到来。2017年2月，世界卫生组织发布迫切需要新型抗生素的细菌清单，耐药鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌位列该清单的前两位（见后补充1）。

抗菌肽是一类具有抗菌活性的多肽类小分子，因其杀菌快速且很难导致微生物耐药受到全世界的关注，可用于新型抗菌候选药物分子的研发。

中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员带领的团队识别了超过1000个的抗菌肽，并在此基础上进行抗菌肽的结构功能改造，以提高抗菌活性、降低毒性和成本。ZY4是该团队最近设计改造的抗菌肽，具有强抗菌活性、高稳定性和低毒性。

ZY4对耐药鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌显示高效快速的杀菌活性，同时ZY4对这两种细菌的生物膜及滞留菌（Persister cells）也有显著的清除作用，其综合抗菌效果明显优于妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素及头孢替坦等传统抗生素。ZY4长期使用不易产生耐药性，亚抑菌浓度的ZY4与鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌持续作用60代后，ZY4对这两类菌的抑菌作用未见明显改变。动物实验表明ZY4可以显著抑制鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌在体内的扩散及绿脓杆菌引起的肺部感染和炎症。

这项研究为应对当前越来越严重的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传播及感染问题提供了良好的候选药物分子，也为设计高效低毒的抗菌肽提供了参考新策略。

以上研究成果于2019年12月16日在线发表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America期刊，题目为：The antimicrobial peptide ZY4 combats multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infection。中国科学院昆明动物研究所博士生James Mwangi、硕士生殷一珠、助理研究员王淦及硕士生杨敏为该论文的共同第一作者，赖仞研究员和张治业副研究员为该论文的共同通讯作者。

原文标题：

The antimicrobial peptide ZY4 combats multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infection

https://www.pnas.org/content/early/2019/12/11/1909585117

补充1：

世卫组织发布迫切需要新型抗生素的细菌清单

世卫组织发表了首份抗生素耐药“重点病原体”清单——这是对人类健康构成最大威胁的12种细菌种族目录。
制定该清单的用意在于指导和促进新型抗生素的研究与开发，这是世卫组织努力解决日益严重的全球抗微生物药物耐药性的部分内容。

该清单特别强调了对多种抗生素存有耐药的革兰氏阴性细菌的威胁性问题。这些细菌具有寻找新方法抵抗治疗的内在能力，并且还可以传递使其它细菌产生耐药的遗传物质。

世卫组织卫生系统和创新助理总干事Marie-Paule Kieny博士说：“这份清单是用来确保研发工作面向公共卫生紧急需求的新工具。抗生素耐药性问题不断加重，我们的治疗选用办法正在快速耗尽。如果仅仅依靠市场力量来解决问题，我们最迫切需要的新型抗生素将不会得到及时开发。”

世卫组织根据对新型抗生素的迫切需求程度将清单分为三个类别：极为重要、十分重要和中等重要。

最为重要的一组包括耐多药细菌，这些细菌在医院、养老院以及在需要用通气机和血液导管等装置进行护理的患者中带来了特定威胁。它们包括不动杆菌属、假单胞菌属和各种肠杆菌科（包括克雷伯氏菌属、大肠杆菌、沙雷氏菌属和变形杆菌属）。这些细菌可引起严重且常常致命的感染，例如血流感染和肺炎。

这些细菌已经对大量抗生素产生了耐药性，包括碳青霉烯类和第三代头孢菌素类药物——用于治疗耐多药细菌的最佳可用抗生素。

清单中的第二和第三个层级为十分重要和中等重要类别，其中含有其他一些日益出现耐药并引起更常见疾病的细菌，例如淋病和由沙门氏菌引起的食物中毒。

二十国集团卫生专家将于本周在柏林会面。德国联邦卫生部长Hermann Gröhe先生表示：“我们的卫生系统需要有效抗生素。为了更加健康的未来，我们现在必须采取联合行动。因此，我们将讨论并提请二十国集团关注为控制抗微生物药物耐药性做出的努力。世卫组织制定的首份全球重点病原体清单是确保和指导新抗生素相关研究和开发的重要新工具。”

该清单旨在促进政府制定政策，激励公共资助机构和对发现新型抗生素进行投资的私营部门开展基础科学和先进研发工作。它将为新的研发举措提供指导，如致力于非营利性新型抗生素开发的世卫组织/被忽视疾病药物行动全球抗生素研发伙伴关系。

结核病对传统治疗方法的耐药性近年来一直呈增长之势。之所以没有将其列入清单，就是因为它是其它专门规划的工作目标。也没有将甲型和乙型链球菌和衣原体等其它细菌纳入其中，这类细菌对现有治疗办法的耐药程度较低，且目前不会带来公共卫生重大威胁。

该清单是利用经过一组国际专家审查的多标准决策分析技术，与德国蒂宾根大学传染病处合作开发完成的。病原体的选择列表标准为：

所引起感染的致命程度如何；
是否需要长期住院治疗；
当社区成员接触现有抗生素时出现耐药的频次；
在动物之间、从动物到人以及人与人传播的容易程度；
是否可以预防（例如通过讲究卫生和实施疫苗接种）；
还剩多少治疗选用方案；以及
是否已有新的抗生素治疗方法处于研发过程中。
蒂宾根大学传染病处处长以及清单制定主要贡献者Evelina Tacconelli教授说，“针对这种病原体优先列表获得的新型抗生素将有助于减少世界各地因耐药感染造成的死亡。继续等待将会带来更多公共卫生问题，并对病人治疗产生很大影响。”

虽然更多研发努力至关重要，但仅仅靠此并不能解决问题。为了解决耐药性问题，还必须更好地预防感染并在人间和动物中间适当使用现有抗生素，以及合理使用将来开发出来的任何新型抗生素。

世卫组织新型抗生素研发重点病原体清单
1类重点：极为重要
碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌
碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌
碳青霉烯类药物耐药、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科
2类重点：十分重要
万古霉素耐药屎肠球菌
甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌
克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌
氟喹诺酮类药物耐药弯曲菌属
氟喹诺酮类药物耐药沙门氏菌
头孢菌素耐药、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟菌
3类重点：中等重要
青霉素不敏感肺炎链球菌
氨苄西林耐药流感嗜血杆菌
氟喹诺酮类药物耐药志贺氏菌属