Nature：国际团队发现一种前所未知的人类自身炎症性疾病

来自澳大利亚和美国的科学家发现并确定了此前未知的一种人类自身炎症性疾病的遗传原因。

　　

澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所，美国NIH等处的研究人员发现了一种由他们命名的CRIA综合征（cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory）的自身炎症性疾病，这种疾病是由称为RIPK1的关键细胞死亡成分的突变引起的。

这一研究发现公布在Nature杂志上，由澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所Najoua Lalaoui博士和John Silke教授，以及NIH国家人类基因组研究所的Steven Boyden博士，Hirotsugu Oda博士和Dan Kastner博士领导完成。

一种新疾病

研究小组发现了一种新的人类自身炎症性疾病，以及导致该疾病的关键细胞死亡分子中的相关突变。

Lalaoui博士说：“细胞死亡途径已经发展出一系列调节炎症信号和细胞死亡的内在机制，这种选择具有潜在的危险性。而在这种疾病中，RIPK1的突变破坏了所有正常的检查和平衡，导致不受控制的细胞死亡和炎症。”

自身免疫性疾病是由先天免疫系统的异常激活引起的，会导致发烧和发炎的反复发作，损害重要器官。在这篇论文中，研究人员描述了三个家族的患者，这些患者具有发作性高烧和淋巴结肿大的病史。被诊断患有新的自身炎症性疾病（CRIA综合征）的患者还有许多其他炎症症状，这些症状始于儿童期，一直持续到成年。

Boyden博士说，这种疾病与细胞死亡有关的第一个线索是当他们深入研究患者的外显子组时发现的，外显子是基因组中编码体内所有蛋白质的部分。

“我们对每个患者的整个外显子组进行了测序，发现了三个家族中RIPK1完全相同氨基酸的独特突变。这很了不起，就像雷击同一地点三遍一样。三个突变中的每一个都有相同的结果：它阻止了RIPK1的裂解，这表明了RIPK1裂解在维持细胞正常功能方面的重要性。”

研究人员证实了实验室模型中RIPK1突变与CRIA综合征之间的联系。她说：“我们发现，与CRIA综合征患者一样，在RIPK1中具有相同位置突变的小鼠，炎症的恶化也相似。”

新疗法的潜力

Dan Kastner博士表示，NIH团队已使用多种抗炎药治疗了CRIA综合征患者，其中包括大剂量的皮质类固醇和生物制剂。尽管有些患者在使用白介素6抑制剂后有明显改善，但其他患者的反应较差或有明显的副作用。

Kastner博士说：“了解CRIA综合征引起炎症的分子机制，为找到问题根源提供了机会。”RIPK1抑制剂（已在研究基础上提供）可能为治疗患者提供精准医学疗法。

“CRIA综合征的发现也表明RIPK1在广泛的人类疾病（例如结肠炎，关节炎和牛皮癣）中可能发挥作用。”

细胞死亡和疾病

澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所的几个实验室致力于解开与细胞死亡相关的复杂途径。细胞死亡研究始于1980年代，当时发现Bcl-2蛋白的突变可以使癌细胞存活。

Silke教授研究细胞死亡途径已有20多年了，他说RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节剂。

Silke教授说：“ RIPK1是一种有效的分子。细胞已经开发出一种控制其作用的方法，其中包括将RIPK1切割成两部分，以'解除'该分子的武装并停止其炎症活性。在这种自身炎症性疾病中，这种突变阻止了该分子被切割成两部分，从而导致导致细胞死亡和炎症失控。”

RIPK1是一种复杂的蛋白质，在细胞死亡途径中具有复杂的作用。“ RIPK1的突变既可以引发过多的炎症（例如在自身炎症和自身免疫性疾病中），也可以引发炎症缺失，从而导致免疫缺陷。关于RIPK1在细胞死亡中的各种作用以及如何有效地进行研究，还有很多知识要学习，” Silke教授说。

（生物通：万纹）

原文标题：

Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease