Nature子刊：头围多大，竟然与TP53基因有关

　　

有一项评价宝宝身体发育的指标，就是头围大小。头围的大小不仅与颅骨的生长有关，还与大脑的发育有关。不过，这些性状背后的遗传因素还不大清楚。近日，一项覆盖数万名儿童和成人的全基因组关联研究（GWAS）确定了与头围相关的遗传变异，涉及到TP53及其他癌症相关基因。

英国布里斯托大学的Simon Haworth及其同事利用UK10K、千人基因组计划等项目的全基因组序列和基因型来开展两阶段的GWAS，重点是寻找与头围（HC）和颅内容积（ICV）相关的常见、低频和罕见变异。他们将结果发表在《Nature Communications》杂志上。

文章的通信作者、布里斯托大学的研究人员Beate St Pourcain表示：“通过测量发育中的颅骨，以此来准确代替颅内容积，我们能有效地研究影响大脑发育的遗传因素。”

这项研究工作发现了9个先前未知的与头围大小相关的位点，包括TP53中的低频变异，以及先前与婴儿头围大小相关联的变异。研究人员估计，与婴儿期或7岁时头部特征相关的变异在很大程度上解释了15岁时观察到的表型差异。

“我们对于婴儿期之后影响头围评分的遗传因素知之甚少，”St Pourcain解释说。“研究较大儿童和成年人的头围具有重要的意义，因为它是我们最大脑容量的永久性指标。”

在两阶段的头围GWAS中，研究人员首先使用了低覆盖度的全基因组序列数据或基于芯片的基因分型数据。他们的对象是10,600名年龄在6-9岁的儿童，以及8,300名44-61岁的成年人，他们来自Avon父母与儿童纵向研究及其他十个队列。

研究人员对这些队列人群的数据进行分析和荟萃分析，之后对973名个体的基因分型数据进行分析，从而获取了影响一生中头围或颅内体积的变异。

在儿科队列中，研究小组在12号染色体上发现了已知的头围相关变异，在4号染色体的INTU基因附近发现了新变异，并在6号染色体上发现了一个SNP。在成人与儿科个体的组合分析中，他们发现后一种变异与头围相关。

此次成人-儿科分析还发现了17号染色体上TP53中的低频变异，它导致头围大小有0.5 cm的差异，表明了TP53转录本在人类颅骨发育中的潜在作用。另一方面，一些与头围大小相关的已知变异仅仅在成人队列中表现出关联，但没有达到统计学显著性。

“总的来说，这些结果让人们了解哪些遗传因素影响了儿童期和青春期的颅骨生长，”作者写道。“同时还形成了额外的遗传关联，这些关联有助于我们了解复杂发育过程背后的生物机制。”（生物通 薄荷）

原文检索

Low-frequency variation in TP53 has large effects on head circumference and intracranial volume

Nature Communications 10, Article number: 357 (2019)