《Nature》8月最受关注的五篇论文

　　

英国著名杂志《Nature》周刊是世界上最早的国际性科技期刊，自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。近期《Nature》下载论文最多的十篇文章（2018年7月7日 ～ 2018年8月6日）：

Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting

加州大学旧金山分校的研究人员指出快速的电流使得T细胞更容易接受新的遗传物质和基因编辑试剂，也就是说我们实验室常用的电穿孔技术（electroporation）竟能提高基因编辑的效率，而且无需病毒载体。

“CRISPR基因编辑技术需要几个月甚至一年的时间，而最新技术将这一时间缩短到了几周，”文章作者之一，帕克癌症免疫疗法研究所副研究员Fred Ramsdell说， “如果你是癌症患者，几周与几个月可能会产生巨大的差异。”

传统上，研究人员使用病毒遗传改变免疫细胞进行免疫治疗。这些病毒将新基因注入T细胞，对于癌症患者来说，此时T细胞就能靶向肿瘤进行破坏。但是开发新病毒，编辑T细胞的遗传物质可能需要数年的时间，并且病毒只能将有限的DNA（几十种碱基）引入T细胞中。

为了加快这个过程，并增加DNA的长度（长达数百个碱基），加州大学旧金山分校的微生物学家和免疫学家Alexander Marson及其同事使用电穿孔技术让细胞放松，在没有病毒的情况下，允许新的遗传物质，以及包括CRISPR-Cas9在内的基因编辑工具进入。

“这是一个转折点，”牛津大学人类免疫学部主任Vincenzo Cerundolo（未参与这项研究），“这是该领域的一个改变游戏规则的发现，我相信这项技术有其优势。”

到目前为止，这一技术已用于调整健康供体T细胞中的遗传物质，并纠正患有自身免疫疾病的儿童细胞中的单个突变，但细胞还未进行人体实验，这一团队正在努力获得美国食品和药物管理局的批准，以便用经过调整的T细胞治疗儿童。电穿孔技术改变游戏规则

Accumulation of 8,9-unsaturated sterols drives oligodendrocyte formation and remyelination

发表在《Nature》杂志上的一篇文章针对治疗和修复多发性硬化症导致的残疾提出了药物治疗新途径。这项由凯斯西储大学医学院的研究者领导的研究表明，这些针对该靶标的早期治疗候选药物是极具潜力的多发性硬化症等神经系统疾病再生药物。

多发性硬化症是一种慢性和进行性疾病，全球数百万人患病，特征是围绕神经细胞的保护性髓鞘损伤。由于缺乏绝缘层，大脑和脊髓中神经细胞的电脉冲传递很费劲，导致患者逐渐丧失运动机能、视力和身体平衡。

在多发性硬化症早期阶段，大脑还有一定的再生新髓鞘的能力，但随着疾病发展，这种天然的修复过程被打压了。这项新研究描述了一种药物可以补充多发性硬化症消磨殆尽的髓磷脂。

“许多实验室已经找到了一些可以启动新髓鞘形成的候选药物，但确切的说，这些药物分子是如何影响脑细胞的，没人能说清楚，”医学院遗传和基因组科学助理教授Drew Adams博士说。“我们震惊的发现，几乎所有之前发现的分子都有抑制生产胆固醇的酶的作用。这一发现，使我们将注意力引向了一些新药物靶标。”《Nature》重磅！有望修复髓鞘损伤的有效途径

New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation

炎症是人体自愈过程不可分割的组成部分，但是，当它变成慢性炎症时就会导致癌症、阿尔兹海默症和心血管疾病等。炎性体（inflammasomes）是遇到各种细胞应激信号时触发炎症反应的蛋白质分子机器。

加州大学圣地亚哥分校在《Nature》发表文章指出激活NLRP3炎性体的信号途径与几种严重的慢性炎性疾病之间存在重要联系。

“关闭NLRP3炎性体的药物一直是治疗从骨关节炎到阿尔兹海默症和癌症等炎症性疾病的有效药物，”文章一作医学院博后研究学者Zhenyu Zhong说。“但是，至今我们还未找到激活NLRP3炎性体的环境压力和组织损伤信号，这阻碍了我们设计出针对NLRP3炎性体的特异性抑制剂。”

Zhong博士和Michael Karin教授等同事共同发现在慢性炎症性疾病即将发病之前，胞嘧啶单磷酸激酶2（cytosine monophosphate kinase 2，CMPK2）在NLRP3激活和IL-1β生产之间扮演重要角色。CMPK2属于核苷酸激酶家族，该家族的部分成员已经被制药公司锁定。

“我预测，CMPK2的特异性抑制剂很快就会被开发出来，”通讯作者Karin教授说。“这种化合物一旦问世，包括骨关节炎、阿尔兹海默症和肺癌等常见疾病就可以采用新疗法了。”

据Karin说，CMPK2抑制剂可以改善痛风和骨关节炎患者的炎症、疼痛和组织损伤，对阿尔兹海默症和帕金森氏症来说，也可能延缓病情进展和认知功能丧失。

CRISPR-guided DNA polymerases enable diversification of all nucleotides in a tunable window

生命如此之多样，令人惊叹。人类可以通过服用抗生素来阻止感染或利用酵母来酿造啤酒，我们正在享受自然进化的巧妙工艺。但是，如果自然界中没有我们想要的特性怎么办呢？

加州大学伯克利分校创新基因组学研究所的科学家们提出了一种可以利用自然进化力量的变革性新方法。David Schaffer和John Dueber领导的研究团队描述了CRISPR的另一个创造性应用：一种促进细胞内特定基因进化的平台。他们将这个新系统命名为“EvolvR”，EvolvR能帮助科学家们晃动他们靶标基因中的DNA，直到找到合适的突变。这种技术开辟了无数的可能性，如可以有效地将废物转化为生物燃料的工程酵母，或开发新的人类疗法。

EvolvR能帮助科学家在一天时间内就能完成整个基因的进化过程。该系统基于可编程DNA切割蛋白Cas9，研究人员将Cas9用在一种名为DNA聚合酶的酶上。Cas9能在生物体的DNA中找到特定的靶序列。EvolvR利用Cas9的一种特殊“切口”，只切割两条DNA链中的一条。这样Cas9切割出一个缺口，发出给DNA聚合酶的信号，补上新的DNA。这时聚合酶会产生错误，写入与原始DNA序列不同的DNA序列。

由于主要目标是多样性，因此聚合酶这种错误能带来益处：科学家可以利用EvolvR故意制造随机突变，创造数百万种不同的序列组合，从中至少发现一种具有他们想要的效果的序列组合。

Creating a functional single chromosome yeast
Karyotype engineering by chromosome fusion leads to reproductive isolation in yeast

生物学教科书中将自然界存在的生命体分为具有被核膜包裹染色体细胞核的真核生物和染色体裸露无核膜包裹的原核生物。染色体携带了生命体生长与繁殖的遗传信息，真核生物通常含有线型结构的多条染色体，而原核生物通常含有环型结构的一条染色体。

在最新研究中，科学家们成功融合了真核生物酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的16条染色体，创造出一条线型染色体即可装载整个基因组的新菌株。

这一合成生物学突破性成果公布在8月1日的Nature杂志上，由中科院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室完成。同期纽约大学Langone医学中心的研究人员也使用类似技术融合了酵母染色体，但他们无法最终获得单一染色体的功能性酵母菌株，只能将染色体数量减少到两个。

两项研究结果均表明，含有融合染色体的酵母细胞未出现生长主要缺陷，仅显示了基因表达的微小改变，这表明生物体可能比生物学家预期的更能耐受染色体数目和结构的变化。

来自法国癌症和衰老研究所的遗传学家Gianni Liti（未参与该项研究）点评道，“这两项研究可能是迄今为止设计获得的最引人注目的基因组重组研究，令人惊讶的是，这些细胞实际可以存活。”

(生物通)