同样的基因突变，在某些人身上引发疾病，在其他人身上却什么事儿都没有？

基因组大数据和CRISPR为疾病风险提供了新见解。

　　

哥伦比亚大学的研究人员找到了一个长期困惑生物学者的重要谜团背后的分子机理：为啥携带相同基因突变的个体，有的会发展出疾病，有的仍可以保持健康，乃至于疾病的严重程度或症状都存在差异？这是一个虽然被广泛认可，却不是很好理解的现象，科学家们将其命名为可变的外显率（variable penetrance），即致病变异对不同携带者的影响严重程度不同。

8月20日《Nature Genetics》杂志报告提出了外显率的修改证据，其中调节基因活性的遗传变异修正了蛋白质编码基因变异导致的疾病风险。该研究在全基因组水平，将改善的外显率与具体疾病联系了起来，这对预测诸如癌症和自闭症谱系障碍等重大疾病的严重程度具有令人兴奋的意义。

“我们的研究结果表明，个人疾病风险可能由其调控和编码突变共同决定，而不仅仅是其中一种，”项目领导、哥伦比亚大学系统生物学系助理教授Tuuli Lappalainen博士说。“以前，大多数研究都集中在寻找编码变异或调节变异，或者潜在影响疾病的常见变异。我们将两个领域的数据合并成一个明确的假设，达到了前所未知的高度。”

长期以来，可变外显率对预测疾病的严重程度构成了严峻挑战，即使对具有强遗传关联的疾病也是如此。Lappalainen博士和同事们猜测，基因活化调节在改变该基因编码突变中同样重要。

为了找到证据，研究人员对GTEx（基因型-组织表达）项目进行了分析，这是迄今为止有关遗传变异影响基因表达的最大数据集，以评估没有严重遗传疾病人群的调节和编码变异之间的相互作用。他们发现一种被称为单倍型（haplotypes）的调节和编码变异富集组合可通过减少疾病发展相关编码变异外显率起到预防疾病的作用。

博后学者Stephane Castel解释说，对普通人群来说，随着时间推移，自然选择可以从基因组中去除有害基因变异。

为了测试他们对特定疾病患者人群的假设，研究人员又分析了来自美国国立卫生研究院的癌症基因组图谱（TCGA）和来自2600个自闭症患儿家庭的遗传样本永久储存库Simons Simplex Collection （SSC），其中患儿的自闭症谱系障碍不受父母和其兄弟姐妹影响。在癌症和自闭症患者中，他们分别找到了预测癌症和自闭症谱系障碍相关的编码变异外显率增加的单倍型富集。

最后，研究人员设计了基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，测试已知疾病相关编码变异与可变外显子假说的实验：他们选择Birt-Hogg-Dubé综合征（一种可增加某些类型肿瘤风险的罕见遗传病）编码变异，编辑携带不同调节变异单倍型细胞的单核苷酸多态性（SNP），最终证明，调节变异确实可以改变编码致病性变异的效果，与大数据分析结果一致。

“长期目标是更好地预测个体是否可能通过整合调节和编码变异发展出疾病，”Lappalainen博士说。“未来，严重疾病的遗传学研究应该充分考虑到这一点，调控变异需要和编码变异一起分析，最终将会导致对编码突变相关疾病的更细致区分。”

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原文检索：Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk

（生物通：伍松）