国家项目研究员最新发表《Cell》文章：特殊的表观遗传调控

　　

来自中科院生物物理所，美国哥伦比亚大学的研究人员发表了题为“Multisite Substrate Recognition in Asf1-Dependent Acetylation of Histone H3 K56 by Rtt109”的文章，报道了Rtt109-Asf1-H3-H4复合物的晶体结构，揭示了Rtt109与组蛋白H3中心螺旋处94位残基的相互作用对于H3K56乙酰化至关重要。这也为真菌药物靶点研究与新药研发提供了理论基础。

这一研究成果公布在7月26日Cell杂志上，文章的通讯作者分别为中科院生物物理所许瑞明（Rui-Ming Xu）研究员，以及哥伦比亚大学张治国（Zhiguo Zhang）教授。

DNA的复制与修复与染色质的解离有关，而染色质解离后便需要接下来的核小体再装配。组蛋白H3第56位赖氨酸的乙酰化作用表明，该组蛋白H3是新合成的组蛋白分子，这种乙酰化作用对于在DNA复制与修复过程中保持基因组的稳定性来说是非常重要的。

Rtt109是一种独特的组蛋白乙酰转移酶，此前张治国教授研究组曾于2007年发现，缺乏Rtt109或者rtt109上保守的天门冬氨酸残基发生突变，细胞的H3K56乙酰化能力丧失，并且对遗传毒物（genotoxic agents）的敏感性增强，自发的染色体断裂几率上升。

之后研究人员还发现在细胞中，组蛋白伴侣Asf1对于H3K56乙酰化是必需的，但H3K56特异性和Asf1的作用机制依然是个未解谜题。

在最新这项研究中，研究人员确定了Rtt109-Asf1-H3-H4复合物的晶体结构，他们通过解析Rtt109及其组蛋白伴侣ASF1的复合物结构，发现H3的N端处于被解旋的状态，同时ASF1通过固定组蛋白H4的C端形成反向beta折叠片结合Rtt109。

研究人员结合突变体的酶活实验及酵母生长实验进一步验证了结合的关键残基，并揭示了Rtt109与组蛋白H3中心螺旋处94位残基的相互作用对于H3K56乙酰化至关重要。这也为真菌药物靶点研究与新药研发提供了理论基础。

（生物通）

作者简介：

许瑞明 博士 研究员 博士生导师

　　国家“****”、国家“杰出青年基金”获得者

　　美国科学促进会会士

　　中科院生物物理所所长，生物大分子国家重点实验室主任，研究组长

　　研究方向：基因表达与调控的结构生物学研究

简历 & 研究组工作摘要

1980 - 1984   浙江大学物理系，获理学学士学位
1984 - 1989   美国Brandeis大学物理系，获物理学硕士、博士学位
1989 - 1991   美国德克萨斯大学奥斯汀分校物理系，博士后
1991 - 1993   美国纽约州立大学石溪分校物理系，博士后
1993 - 1996  美国冷泉港实验室，访问学者、研究助理
1996 - 2005  美国冷泉港实验室，助理教授 、副教授、教授
2006 - 2008   美国纽约大学医学院，教授
2008 - 今   中国科学院生物物理研究所，研究员
2016- -今  中国科学院大学，教授

　　现任生物大分子国家重点实验室主任，中国科学院生物物理研究所所长。

　　研究组工作摘要

　　主要从事基因表达与调控的结构生物学研究，具体研究内容又分为基因转录的表观遗传调控和RNA转录后加工两个方向：

　　一、表观遗传的结构机理

　　表观遗传现象是由于DNA和组蛋白的化学修饰而导致的染色质的空间结构变化而引起的相对稳定基因表达状态的继承。这种基于结构变化的基因表达调控方式是使具有相同基因组的生物体丰富多彩的原因，例如形态迥异的各种体细胞就是由单一的受精卵分化而来的，也是很多随着环境和年龄变化而引起的疾病（例如癌症和糖尿病等）的重要因素。我们的这个研究方向包括对于各种组蛋白修饰酶的催化机理、底物特异性、酶活性的调控的结构和功能探索，以及修饰后的组蛋白识别和染色质的高级结构的建立和维持的结构基础研究。这项研究对于深入理解表观遗传在动、植物发育和细胞分化中的重大作用，表观重编程在体细胞克隆、诱导多功能干细胞技术中的原理，表观遗传失调在癌症发生、衰老等过程中的机理以及针对表观遗传调控的药物研发都有重大的意义。

　　二、RNA转录后加工和蛋白质-RNA相互作用

　　RNA转录后加工的主要步骤有5’端加帽，剪接和3’端多聚腺苷酸化。我们的主要工作集中在RNA剪接，原因是人类基因组的绝大部分转录本都有多种的剪接方式，导致每一条基因能够产生多个不同的蛋白质，因而极大地提高了体内的蛋白质组的多样性和复杂性。RNA剪接是由一个上百个蛋白质和数条小核RNA组成的复杂的动态复合体（剪接体）完成的。揭示mRNA剪接的分子机理以及剪接点选择的结构基础，包括剪接体内的蛋白质－蛋白质和蛋白质－RNA相互作用，以及剪接体和剪接因子与mRNA的相互作用，是我们这项研究的目标。此外，mRNA剪接和转录调控也有千丝万缕的关系，我们的兴趣也包括联系这两个过程的蛋白质－蛋白质和蛋白质－RNA相互作用的结构和功能研究。

原文标题：

Multisite Substrate Recognition in Asf1-Dependent Acetylation of Histone H3 K56 by Rtt109