第二军医大，同济大学发文：肝细胞的损伤程度决定了肝细胞的命运

研究人员发现肝细胞的损伤程度决定了肝细胞的命运，即走向衰老或者癌变；进一步发现肝细胞衰老可以通过激活免疫监视抑制癌变的发生。这项研究提高了我们对肝细胞命运决定的理解，并提出了一种潜在的临床策略即通过诱导衰老来治疗肝细胞癌。

　　

来自第二军医大学基础医学院、同济大学附属东方医院再生医学研究所及宾夕法尼亚大学的研究人员发表了题为“The extent of liver injury determines hepatocyte fate toward senescence or cancer”的文章，发现肝细胞的损伤程度决定了肝细胞的命运，即走向衰老或者癌变；进一步发现肝细胞衰老可以通过激活免疫监视抑制癌变的发生。这项研究提高了我们对肝细胞命运决定的理解，并提出了一种潜在的临床策略即通过诱导衰老来治疗肝细胞癌。 

这一研究成果于5月14日发表在Nature出版社旗下Cell Death & Disease杂志上，文章的共同通讯作者为第二军医大学何志颖教授（何志颖教授现工作于同济大学附属东方医院再生医学研究所）和同济大学附属东方医院刘中民教授。第一作者分别为王超、陈文健、吴硬夫和攸璞。这也是何志颖教授课题组今年在这一期刊发表的第二篇论文（第一篇论文见Wang et al. Cell Death and Disease (2018) 9:26）。

细胞衰老和肿瘤发生均与细胞周期的改变密切关联。细胞衰老会使得细胞不可逆的出现细胞周期阻滞，失去原有的增殖能力，并达到一种“稳态”。而细胞周期性疾病肿瘤的主要特征则是细胞生长失控和无限增殖。细胞周期调控理论是癌症的发生与发展、分型与诊断、治疗和预后等的重要理论基础。

在肿瘤起始的早期，当细胞在某种条件刺激下导致癌基因的激活或者抑癌基因的缺失时，细胞衰老的诱导将作为一种保护机制，使得细胞周期阻滞抑制细胞恶性无限增殖，进而抑制肿瘤发生、发展。但随着损伤的发展，部分癌基因激活或者抑癌基因缺失的细胞通过某些途径获得了逃避衰老的能力(如p53缺失)，从而使这部分细胞能无限的增殖，最后导致了肿瘤的出现。由此我们可以看出，细胞衰老不能孤立地认为它是细胞水平上的生物体衰老的表现，还应该考虑到其在体内这种潜在的肿瘤抑制作用，即细胞衰老可以抑制肿瘤的作用。

细胞衰老除了直接抑癌作用外，还可以通过其他途径间接抑制癌症发生，如免疫清除作用。衰老细胞通过SASP分泌各种炎症细胞因子与其所处的环境进行信息交流。SASP具有促炎作用，使得周围的免疫细胞增多，包括M1巨噬细胞、Th-1淋巴细胞（CD4+细胞）和NK细胞等。

众所周知，诱导肝细胞衰老可以抑制肝细胞癌的发生发展。但是到目前为止，还不清楚肝损伤程度是如何决定肝细胞衰老和癌变。在这项研究中，何志颖教授课题组研究了损伤的程度是否决定了肝细胞衰老和癌变之间的细胞命运。

他们首先构建诱导小鼠的不同肝损伤程度模型（Fah ^−/−），即严重肝损伤的小鼠SALI（停止给与NTBC）和轻度肝损伤小鼠MCLI（给与低剂量的NTBC）。通过观察细胞衰老的三个特征（β-半乳糖苷酶活性、SAHF形成以及p21的表达水平）发现，相对于轻度肝损伤处理（MCLI），严重肝损伤处理（SALI）后肝细胞衰老程度更高。不同肝损伤处理后，计算小鼠的肿瘤大小、数量以及发生率，发现轻度肝损伤处理（MCLI）的癌变作用更明显，表明肝细胞衰老可能具有抑癌作用。进一步研究发现慢性中度肝损伤（MCLI）后，再给予严重急性损伤（SALI）可以重新激活衰老相关通路，并显著降低肿瘤的发生。作者通过聚类分析和KEGG分析发现，Hippo信号通路在肝细胞衰老组中显著富集，Hippo信号通路是一个抑癌通路，并且有研究报道其与巨噬细胞的活化密切相关。进一步通过GO富集分析发现，巨噬细胞相关基因在细胞衰老组中显著富集。因此，作者猜想，细胞衰老抑癌的原因可能是因为免疫细胞的激活。

通过免疫组化标记三种免疫细胞的标志物：T-bet（CD4 +Th1细胞）、CD68（巨噬细胞）和CD57（NK细胞），发现肝细胞衰老激活了免疫细胞的表达。另一方面，有报道证实衰老肝细胞分泌的趋化因子CCL2可以招募未成熟的骨髓细胞分化成巨噬细胞清除恶化前的衰老细胞。作者标记CCL2发现，肝细胞衰老诱导后CCL2和CD11b阳性衰老诱导的骨髓细胞表达量均升高。因此，作者得出结论：肝细胞衰老可以通过激活免疫监视抑制癌变，肝的损伤程度决定了肝细胞的命运，即走向衰老或者癌变。

通过上述研究，他们认为严重急性肝损伤导致肝细胞衰老，同时激活免疫监视，抑制肝癌的发生发展，而慢性中度损伤允许肝细胞增殖而不是进入衰老，并伴随着高肝癌发病率，也就是说肝的损伤程度决定了肝细胞的命运，即走向衰老或者癌变。该研究成果为进一步阐释肝细胞衰老抑制肝癌机制提供了全新的视角和概念；为以依托此机制进行的药物设计、筛选和开发提供了新思路、新靶点和新模型。因此，该成果在理论研究及应用方面均具有重要意义。

原文标题：
Wang C, Chen WJ, Wu YF, et al. The extent of liver injury determines hepatocyte fate toward senescence or cancer. Cell Death Dis. 2018, 9(5):575.