那些被选为《Cell》2017年度论文的中国学者成果

　　

生物通报道：Cell杂志创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。近期Cell杂志公布了2017年年度论文，共包括七篇Snapshots，四篇Reviews，以及十篇Articles。其中不乏中国学者的成果。

The Noncanonical Inflammasome

炎症小体是一种由细胞浆内天然免疫识别受体参与组装的多蛋白复合物，能够介导 IL-1 等多种炎症介质的产生，对炎症反应的发生至关重要，并参与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等多种人类炎症相关重大疾病的发生发展。

来自北京生命科学研究所，中科院生物物理研究所的邵峰研究员，和丁璟珒博士以“The Noncanonical Inflammasome”为题，介绍了非典型炎症小体，描述了这种非经典的炎症反应途径是如何启动和激活的，以及这一途径在触发程序性细胞死亡：pyroptosis，以及免疫防御过程中的作用机制（见下图）。

邵峰实验室在此前的研究中曾鉴定了多个感知病原细菌的天然免疫受体蛋白(Zhao et al., Nature 2011; Xu et al., Nature 2014)，负责介导炎症小体组装和下游caspase-1的激活。在2014年的研究中，邵峰实验室还发现人的caspase-4/5和小鼠的caspase-11是细菌脂多糖(LPS，又称为内毒素)的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而活化，诱导细胞焦亡，在内毒素休克和革兰氏阴性细菌诱导的败血症中发挥至关重要的作用。

此后这一研究组又在Nature上发文，利用最新的CRISPR/Cas9基因组编辑技术，在小鼠的巨噬细胞中针对caspase-1 和caspase-11介导的细胞焦亡通路，分别进行了全基因组范围的遗传筛选，以寻找那些敲除后可以抑制细胞焦亡的基因。这项研究首次发现了所有炎性caspase的一个共同底物蛋白GSDMD，并且证明该蛋白的切割对于炎性caspase激活引发的细胞焦亡既是必要的也是充分的，这也是首次揭示细胞焦亡和炎性坏死的关键分子机制，为多种自身炎症性疾病和内毒素诱导的败血症提供了一个全新的药物靶点。

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

上海科技大学iHuman研究所刘志杰教授和Raymond Stevens教授、美国西南大学Alexandros Makriyannis研究员和美国斯克利普斯研究所Laura M. Bohn研究员共同合作的题为"Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1“的研究论文，论文报道了研究组在人体细胞信号转导研究领域取得重大突破，成功解析了人源大麻素受体(human Cannabinoid Receptor 1, CB1)的三维精细结构。

研究人员成功解析了CB1与小分子拮抗剂AM6538复合物的精细晶体结构，分辨率达到2.8埃(1埃= 10-10米)。特别重要的是，该晶体结构揭示了CB1结合AM6538的复杂疏水结合口袋(binding pocket)。AM6538非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，该特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，通过基于CB1三维结构的分子对接及动力学模拟分析，该团队还获得了不同类型的小分子激动剂与CB1的结合方式，揭示了配体小分子与CB1相互作用的新模式。总之，该研究获得的CB1三维精细结构对设计更加特异、副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的促进作用。

此次在研究GPCR结构解析方面取得的重大原创突破，为高特异性、低副作用的药物设计开启新篇章。

（生物通）