NAR：首次发现SUMO化修饰调控m6A修饰的一种新机制

研究人员首次揭示蛋白质修饰调控RNA-m6A修饰的关键酶METTL3催化功能的分子机制

　　

上海交通大学医学院生化与分子生物学系余健秀课题组在国际著名学术杂志《核酸研究》（Nucleic Acids Research）（影响因子10.162）在线发表了题为“SUMOylationof the m6A-RNA methyltransferase METTL3 modulates its function”论文。该研究首次揭示SUMO化修饰调控m6A修饰的关键酶METTL3催化功能的一种新分子机制。

最近两三年来，RNAN6-甲基腺嘌呤(m6A）修饰成为最热门、最前沿的研究方向之一。m6A修饰是真核生物RNA最常见和最丰富的一种修饰。METTL3是m6A甲基化转移酶复合体中一个最重要的组成蛋白，主要负责催化RNA分子在N6-甲基腺嘌呤上发生m6A修饰。METTL3的缺失或异常表达会影响细胞内RNA的m6A水平，进而影响mRNA的降解和翻译、microRNA的生成等，从而可能导致人类疾病的发生。

目前，大部分研究集中在METTL3在m6A生成中的作用及m6A的异常水平在人类疾病发生发展中的作用等方面，但在METTL3其本身的调控及这种调控对其甲基化转移酶功能会产生何种影响等方面，几乎没有任何研究组涉及。

余健秀研究组一直以肿瘤蛋白质修饰（PTM）与RNA研究方面见长，此次他们鉴定了METTL3的SUMO化修饰及其功能。他们发现，在细胞中敲低SUMO特异性蛋白酶Senp1可明显地降低了细胞内RNA的m6A修饰水平，进一步发现METTL3在其第177/211/212/215位赖氨酸残基上发生SUMO化修饰。这一修饰未影响到该蛋白的稳定性及其在细胞中的定位，也未改变该蛋白和METTL14及WTAP之间的相互作用。通过细胞系及纯体外实验，他们发现METTL3的SUMO化修饰可显著抑制其m6A甲基化转移酶的活性、促进特异癌细胞的克隆形成及肿瘤生成。

该研究阐明了METTL3的SUMO修饰调控m6A修饰催化功能的分子机制。这一项研究，属首次把PTM引入m6A修饰的领地，即发现了m6A修饰催化相关复合物的第一个蛋白质修饰。

该研究组认为，这些关键蛋白质及其复合物肯定还存在其它PTMs，如泛素化、乙酰化等，有待被发现。在论文评审中，得到了论文评审专家的高度肯定，其中一个referee指出，这项研究给m6A修饰调控带来了新的元素，回答了METTL3自我如何调控的科学问题（This paper bringsnew element insight METTL3 SUMOylation and m6A modification regulation,answering question of METTL3 self-regulation）；有趣的是，另外一个referee还特意提到了余健秀实验室在SUMO研究领域中所取得的重大贡献（Just one morecomment. I obviously am aware that the lab has made significant contributionsto the SUMO field）。

上海交通大学医学院生物化学与细胞分子生物系余健秀研究员和赵娴博士后为该论文共同通讯作者，硕士研究生杜玉樟和联合培养博士研究生侯国芳为论文共同第一作者，陈国强院士和程金科教授也参与了该研究。此外，该研究还得到了浙江大学刘建钊研究员在质谱鉴定m6A修饰的大力帮助。