Cell Stem Cell八大热点文章（1月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了23.394。其中最受关注的文章包括：

Endogenous Reprogramming of Alpha Cells into Beta Cells, Induced by Viral Gene Therapy, Reverses Autoimmune Diabetes

I型糖尿病是一种慢性疾病，主要由于免疫系统攻击和破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，导致高血糖。1月4日的一项研究表明，基因治疗方法可以帮助维持功能性β细胞的长期存活，长时间维持血糖正常水平。研究人员利用腺相关病毒（AAV）载体将两种蛋白：Pdx1和MafA输送到小鼠胰腺中，结果证明Pdx1和MafA能将α细胞重编程为功能性的β细胞，生成胰岛素。

这一研究成公布在Cell Stem Cell杂志上，由匹兹堡大学医学院的肖向伟（Xiangwei Xiao，音译）博士和George K. Gittes领导完成。

Gittes表示：“这项研究从根本上说是第一次实现临床转化，针对自身免疫性糖尿病进行单次干预，就可以维持正常血糖水平，而且重要的是没有免疫抑制。这项研究中的糖尿病逆转令人印象深刻，而且患者患者进行AAV基因治疗也颇具可行性，因此也许在不久的将来，I型和II型糖尿病患者就可以进行临床试验了。”

全文内容：

好消息！病毒基因治疗能恢复糖尿病的正常血糖水平

CRISPR-Based Chromatin Remodeling of the Endogenous Oct4 or Sox2 Locus Enables Reprogramming to Pluripotency

来自Gladstone研究所，清华大学药学院的研究人员利用CRISPR技术激活了一个特殊基因，完成了小鼠皮肤细胞向干细胞的转变过程，这种创新的方法提出了一种更简单的生成有价值细胞类型的技术，并有助于了解细胞重编程过程的分子机制。

这一研究成果公布在1月Cell Stemm Cell杂志上，由丁胜博士领导完成，这位早年毕业于北京大学的干细胞专家在合成化学、干细胞生物学以及药物研发技术方面具有很强的科研实力和独特见解，创造性地开拓了“干细胞化学生物学”这一前沿性新领域。2015年他就任清华大学药学院首任院长。领军iPS技术 “闯入”干细胞领域的丁胜博士

对于这项最新成果，他表示：“这是一种全新的诱导多能干细胞方法，与之前的方法截然不同。在研究开始的时候，我们并不抱希望，但想至少可以解答这个问题：能否通过解锁基因组的某个特定位置来重新编程一个细胞？答案是肯定的。”

全文内容：

第一次利用CRISPR基因组激活技术生成干细胞

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

METTL14 Inhibits Hematopoietic Stem/Progenitor Differentiation and Promotes Leukemogenesis via mRNA m6A Modification

研究表明RNA上的化学修饰与DNA和组蛋白上的化学修饰相似，它们对基因转录都具有调控作用。目前发现有超过150种修饰的RNA核苷酸，N6-甲基腺苷(m6A)是真核细胞信使RNA(messenger RNAs，mRNA)最常见的内部修饰方式。许多证据表明mRNA或者非编码RNA上的m6A修饰影响RNA的命运以及功能，并且在组织发育，昼夜节律，DNA损伤应答，性别决定和肿瘤发生等生理过程中都发挥重要的作用。然而，它在正常或者恶性造血过程中的功能依然不清楚。

RNAs的m6A修饰是由m6A甲基转移酶复合物进行，这个蛋白复合物由METTL3/METTL14异二聚体催化核心和一个调节亚基WTAP组成。METTL3具有活化的甲基转移酶结构域，能够催化腺苷酸(A)为m6A，METTL14作为必需的组成支持METTL3识别RNA底物。

科学家研究发现METTL14作为m6A甲基转移酶复合体的重要组成部分，在正常造血干/祖细胞以及携带有t(11q23)，t(15;17)或者t(8;21)急性髓系白血病细胞中有较高的表达水平，并且它在髓系分化过程中表达下调。沉默METTL14能够促进正常的HSPC和AML细胞的终末髓系分化，并且能够抑制AML细胞的存活/增殖。METTL14在AML疾病以及白血病干/起始细胞(leukemia stem/initiation cells， LSCs/LICs)的发展以及维持过程中必不可少。

Chromatin Accessibility Dynamics During Reprogramming of iPSCs

DNA含有生物个体的所有遗传信息，但这些信息如何被阅读出来，是生命科学面临基本科学问题之一。细胞处于某一特定状态时，它会选择性阅读与该细胞相关的所有信息，同时要屏蔽其它不需要的信息。将体细胞诱导为多能干细胞（俗称的“细胞水平返老还童”）是探索这种机理的理想体系。成纤维细胞在导入诱导因子后，会启动一套奇妙的未知程序，将体细胞返老还童到受精后约3-5天的状态。过去10年来，全世界的科学家都在研究这一奇妙的过程，得到的成果极大地丰富了人类对细胞命运调控的认识。但目前对这一过程的了解主要以观察变化的现象为主，并没有从中抽象出具有普遍性逻辑或者规律。在该研究中，科研人员采用ATAC-seq技术读取染色质“开”与“关”的状态。通过测定体细胞向多能干细胞转变过程中每个染色质位点的开放程度，定义出全基因组每个位点由关到开（close to open）和开到关（open to close）的全息动态过程，这些数据证实了一个相对简单、普遍性的CO/OC逻辑体系。

研究发现，在转变过程中，早期成纤维细胞的很多特异性开放位点会被迅速关闭（OC），而到重编程后期很多多能性相关的位点则会被打开（CO）。科研团队认为开关的事件是直接与转录因子活性相关，因此对CO/OC位点的基序（motif）进行深入分析。分析发现，CO位点显著的富集出了重编程因子OCT、SOX、KLF的基序（motif），这与使用的重编程因子Oct4/Sox2/Klf4是吻合的，但CO的过程是非常缓慢的。在更加快速的OC过程中，在OC位点上特异富集出了很强的成纤维细胞特异性的转录因子，例如AP-1，ETS，TEAD，RUNX等家族成员，而没有OCT等重编程因子，证明体细胞相关染色质关闭（OC）过程是OCT、SOX、KLF非依赖的过程。进一步研究发现，与染色质关闭（OC）过程相关的因子都是体细胞重编程的重要障碍。那么，关闭这些位点的OC过程优势如何在操作呢？

通过进一步筛选，研究人员发现，表观修饰基因Sap30在体细胞重编程早期被重编程因子激活，并通过促进成纤维细胞关键基因启动子区去乙酰化修饰，而使其启动子区逐渐关闭，最终沉默成纤维细胞关键调控基因，推动重编程进程。这部分研究结果首次揭示体细胞重编程过程中染色质结构动态变化的规律—CO/OC逻辑，并为理解体细胞重编和其他相关细胞命运转变提供了新的可参考的理论模型。

全文内容：

裴端卿研究组Cell Stem Cell：细胞命运变化中染色质开关规律

Trnp1 Regulates Expansion and Folding of the Mammalian Cerebral Cortex by Control of Radial Glial Fate

在哺乳动物的进化和发育过程中，大脑皮层都发生了显著的增加，包括正切方向和辐射状的扩展（tangential and radial expansion）。此时，大脑皮层的组织在脑部进行折叠，使皮层的神经元数量和表面面积最大化。现在，科学家们发现了这一重要过程中的一个关键的调节子。

研究显示，同一个分子（Trnp1）控制着大脑皮层的扩展和折叠，甚至足以在小鼠的大脑皮层中诱使折叠出现。这一发现令科学家们感到兴奋，他们指出Trnp1是深入研究的理想起点，可以帮助人们解析整个过程背后的复杂网络，揭示细胞和分子层面的各种相互作用。Götz及其同事正在向这一方向努力，他们下一步将明确Trnp1蛋白的具体分子功能，并解析该蛋白的调节机制。

Injury Induces Endogenous Reprogramming and Dedifferentiation of Neuronal Progenitors to Multipotency

在衰老的背景下，嗅觉也是正常老化的一部分。老年人通常都会经历嗅觉功能下降乃至完全丧失的过程。

无论因衰老导致的，还是因药物或疾病损伤导致的嗅觉丧失都会降低生活质量，甚至营养状况，尤其使老年人的安全和健康受到威胁。

因此，科学家们的研究重点一是扩大成年人的成体干细胞数量，维持嗅觉不随年龄增长而衰减；二是开发具有推迟或阻止嗅觉递减的药物制剂。

胚胎干细胞能铸造体内任何细胞类型，而成体或组织干细胞的分化效力却非常有限。成人嗅觉上皮的神经发生通常被描述为自我平衡和修复过程中的单向通路（unidirectional pathway）。

本文，研究团队挑战了这一模型的单向性，鼻粘膜损伤处理解锁了小鼠的Ascl1+祖细胞和Neurog1+专一性神经前体细胞的潜能，使它们能够去分化为多能性干/祖细胞，再将这些干细胞移植给其他小鼠，它们能生成鼻腔组织中的所有不同类型细胞。

全文内容：

《Cell Stem Cell》损伤诱导成体干细胞重编程的直接证据

（生物通）