山东大学杰青教授Nature子刊首次发现Sirt6对Notch信号通路的调控

　　

生物通报道：来自山东大学基础医学院的研究人员发表了题为“Sirt6 Deficiency Exacerbates Podocyte Injury and Proteinuria through Targeting Notch Signaling”的文章，通过构建足细胞定点敲除小鼠，发现Sirt6缺失会导致Notch信号通路激活，从而引起足细胞损伤和蛋白尿，这首次阐明了Sirt6对Notch信号通路的调控。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，文章的通讯作者为山东大学基础医学院易凡教授，第一作者为刘敏博士。

足细胞作为一种高度分化的肾脏实质细胞，与肾小球内皮细胞、基底膜共同构成了肾小球滤过屏障。临床上多种肾脏疾病的发生与发展过程中与足细胞的损伤密切相关，同时足细胞具有非常有限的修复和再生能力。因此，足细胞损伤的程度被认为是终末期肾病的主要预后指标。

寻找具有足细胞保护作用的靶点对于改善足细胞损伤，诊断及治疗蛋白尿型肾病具有非常重要的意义。易凡教授课题组近年来致力于肾脏乙酰化表观遗传调控和区域免疫调控的研究，相关研究成果相继发表（2013年，2014年，2015年）在肾脏领域权威期刊（《Kidney International》，五年影响因子9.119）上并均被选为当期重点推荐文章和配发编辑特邀述评。

在这篇文章中，易凡教授课题组通过构建足细胞定点敲除小鼠，发现组蛋白去乙酰化酶Sirt6足细胞特异性敲除后会加重糖尿病肾病以及阿霉素肾病小鼠引起的足细胞足突的融合与脱落，增加蛋白尿的生成及肾小球系膜增生。而体内过表达Srit6可以改善足细胞损伤和肾损伤。

同时研究人员在机制研究中发现，Sirt6通过降低H3K9位点的乙酰化水平，抑制Notch1和Notch4转录，进而阻断足细胞损伤中Notch信号通路的激活，降低炎症反应，提高足细胞自噬水平，从而发挥足细胞保护作用。

这项研究首次阐明了Sirt6对Notch信号通路的调控，拓展了Sirt6的生物学功能，为Sirt6的足细胞保护功能提供了新的机制，同时也为蛋白尿型肾病提供了新的治疗靶点。

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作者简介：

易凡，教授， 博士生导师，山东大学医学院药理系主任、山东大学齐鲁医学部教学科研处处长，国家杰出青年基金、教育部新世纪优秀人才、山东省杰出青年基金及山东省“五四”青年奖章获得者。致力于肾脏病的发病机制研究，在山东大学医学院组建了以探讨肾脏病发病机制为核心，以临床问题为先导，以药物靶点发现为目标的独立的肾脏病研究团队。在研究方向上，以糖尿病肾病为中心，以探讨肾脏局部炎性反应的调控机制为重点，为寻找新的药物靶点和肾脏病的防治提供重要的理论依据和实验基础。在该领域总共发表SCI论文56篇，它引次数1177，H-index为23。

原文标题：

Sirt6 Deficiency Exacerbates Podocyte Injury and Proteinuria through Targeting Notch Signaling