Cell杂志最受关注的八篇文章（9月）

　　生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Regulatory innate lymphoid cells control innate intestinal inflammation

本月中国学者发表了多篇Cell杂志文章，这是其中一篇：中科院生物物理研究所范祖森研究组利用IL-10报告小鼠，在肠道组织发现了一群能够分泌IL-10的ILC细胞新亚群，该群ILC细胞随着肠道炎症的进展而大量扩增，继而抑制过度的肠道炎症，将其命名为ILCreg细胞。

研究者发现ILCreg细胞具有不同于ILC1、ILC2和ILC3的特征性分子。在炎性刺激时，ILCreg细胞能够分泌大量的IL-10和TGF-β1。ILCreg细胞通过分泌IL-10抑制ILC1和ILC3细胞的过度活化，从而缓解了肠道炎症，发挥负性调节作用。通过构建ILCreg特异性缺失的小鼠模型，研究者发现ILCreg的缺失会加重肠道炎症，并且导致ILC1/3细胞的过度活化。研究中还发现，ILCreg自分泌的TGF-β1能够维持ILCreg在炎症过程中的增殖和存活，从而维持了ILCreg细胞在炎症过程中的调节功能。该研究揭示了调节性的ILCreg细胞在肠道炎症致病机制中的重要调节作用，提示ILCreg可能在肠道的免疫耐受和稳态维持中亦具有重要作用。

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Structure Basis for Directional R-loop Formation and Substrate Handover Mechanisms in Type I CRISPR-Cas System

柯爱龙教授研究组公布了嗜热裂孢菌（Thermobifida fusca）的I型CRISPR复合体的近原子分辨率结构，并从中揭示了CRISPR-Cas3这一系统的作用机制。

研究人员利用生化技术和冷冻电子显微镜技术，得到了不同的功能状态下的稳定复合物结构，观察到了CRISPR复合物靶向目标DNA链，并准备通过Cas3酶切割DNA的全过程。研究人员表示这些结构有助于揭示多层错误检测的过程，这一过程可以防止出现意外的基因组损伤。

研究人员还发现在CRISPR-Cas3中，crRNA被添加到CRISPR蛋白复合物上，当CRISPR复合物发现PAM序列，就会让DNA呈锐角弯曲，迫使一小段DNA解链。这允许crRNA的一个长11nt的片段结合到靶DNA链上，形成“seed bubble”。这个结构能起到自动防故障装置的作用，检查靶DNA是否匹配crRNA，如果它们正确匹配，则气泡扩大，并且其余的crRNA与其相应的靶DNA结合，形成所谓的“R-环”结构。 Nature，Cell两篇文章发现CRISPR新系统的奥秘

The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a

来自中科院生物物理研究所的研究人员发表了题为“The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a”的文章，成功解析了Leptotrichia buccalis (Lbu)细菌中Cas13a与crRNA (CRISPR-RNA)及其target RNA三元复合物3.08Å的晶体结构、Cas13a与crRNA二元复合物3.2Å的电镜结构。

这项研究证实target RNA的结合导致LbuCas13a的两个HEPN（发挥RNA干扰功能的结构域）结构域发生构象变化，从而激发LbuCas13a非特异性地切割任意单链RNA的酶切活性，该成果为研究Cas13a发挥RNA酶活性的分子机制提供了重要的结构生物学基础。该研究是王艳丽课题组继今年1月于Cell首次报道Leptotrichia shahii（Lsh）细菌中Cas13a与crRNA 二元复合物以及Cas13a自由状态下的晶体结构后的又一重大突破。 　　

Cellular Senescence Pathways

随着我们年龄的增加，细胞损伤不断积累，虽然干细胞能补充组织，但是这种维持健康组织的能力也会下降，这个细胞衰老的过程是一种基本的细胞命运，是个体衰老的重要基础，研究细胞水平的衰老对于理解整体的衰老具有基础而重要的意义。Cell杂志以“Cellular Senescence Pathways”为题，介绍了主要的衰老信号途径，以及转录调控机制。Cell：细胞衰老途径

Identification of a Brainstem Circuit Controlling Feeding

Nectow和其他同事们运用洛克菲勒开发的一项先进技术——iDISCO全脑成像（whole-brain imaging made with iDISCO），发现饥饿小鼠的中缝背核（DRN）区域被激活了。接着，给小鼠投放多于正常量的食物，直到吃撑，发现了脑部DRN区的另一种活化模式。这些结果表明，部分神经元直接作用摄食行为。

Nectow（现在已是普林斯顿大学的一名联合研究学者）与Friedman实验室的一名访问学者分析了几种让DRN参与摄食活动的神经元类型。饥饿与饱腹两组小鼠的活化细胞遗传分析表明，饱腹小鼠触动的神经元释放谷氨酸，饥饿小鼠触动的神经元却释放GABA。

Nectow解释：“有两种可能性。一是细胞并非被饥饿感活化，它们没有推动食物摄取，只起信号传递作用；二是它们是饥饿感觉和反应机制的一部分。直觉告诉我们可能是后者。”

研究人员使用了两种已知的靶神经元激活方法，利用光或化学物质打开肥胖小鼠谷氨酸释放细胞。这一处理抑制了小鼠的食物摄取行为，体重明显减轻。这证实了DRN神经元缺失与饥饿和摄食有关。

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade

NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer

在过去的几年中，癌症免疫疗法变得越来越热门，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。然而在临床上只有20％的患者会对这些治疗方法产生应答，比如对晚期黑色素瘤患者来说，免疫疗法的治愈率是20％，但现在一项最新成果表明，将免疫疗法药物pembrolizumab与名为T-VEC的溶瘤病毒组合治疗，能将这一比率提高到62％，这到底是为什么呢？

9月8日Cell杂志给出了权威的解答，来自美国加州大学洛杉矶分校，德州大学MD安德森癌症中心，以及哥伦比亚大学医学中心的三组研究人员分别提出了新的见解，解析了多种癌症免疫疗法的作用机制，指出多个已获批免疫疗法药物的优势和安全性，这也许能回答我们一个亟待回答的问题：如何选择合适自己的癌症免疫疗法？

癌症免疫疗法是治疗疗转移性黑色素瘤（一种侵略性和致命的皮肤癌症）的一种颇有前景的方法，但一直以来无法达到预期的效果：对大多数患者来说，免疫疗法药物的疗效不佳。加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项包含21位患者的1B临床试验中，将免疫治疗药物pembrolizumab与T-VEC组合在一起，分析了其安全性和有效性，结果表明组合疗法能达到62％的应答率，这要比单独使用这两种药物的疗效都要好。

“我们首先提出了关于这些治疗方法组合在一起的一个假设，之后当我们对患者肿瘤进行活检时，发现它们确实就是以我们认为的方式进行了合作，”文章的第一作者，加州大学洛杉矶分校综合癌症中心的免疫学项目主任Antoni Ribas说。

Pembrolizumab（商品名：Keytruda®）是2014年美国FDA批准的第一个PD-1单抗，这是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡1（PD-1）提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。从机制上来说，pembrolizumab作用于检查点，是检查点抑制剂，肿瘤可以激活体内自身免疫的。三篇Cell文章发表癌症免疫重大发现：如何选择合适的癌症免疫疗法？

（生物通）