迅速改善大脑认知能力的超级蛋白

具有与衰老相关脑部病变天生恢复能力的个体，将为神经变性疾病未开发的治疗手段提供新分子线索。科学家们偶然发现，早衰和疾病小鼠携带klotho蛋白编码基因突变。根据这一线索，研究人员立即开展独立研究，发现具有促进klotho水平升高的遗传变异的人群寿命更长，而且似乎可以避免与衰老相关的认知衰退。

　　

生物通报道：8月8日出版的《Cell Reports》中有一篇文章，研究人员报道klotho基因的一个片段可以增强年轻和老化小鼠的短期记忆，改善神经变性疾病转基因小鼠模型的记忆和运动功能。

引人注目的是，科学家们给每种类型小鼠注射该蛋白片段的时间仅需提前认知测试实验一天或几个小时！

此前，加州大学旧金山研究所的神经学家Dena Dubal和其他人已经证明通过转基因手段让有机体终身过表达klotho也产生了类似的认知能力提高现象。Dubal的目前工作为“klotho的治疗潜力”提供了更有前景的回答——无需刺激性操作，klotho可以迅速起效。

研究人员之前还不确定注射klotho片段是否能起作用。但让Dubal和她的同事意外的是，它产生了强大作用，且无需通过血脑屏障，也没有让大脑增加自身的klotho蛋白储存量。

“这个现象太奇怪了。一种大蛋白对各类小鼠的认知功能都产生了积极影响，但却没有明显证据表明它穿过了血脑屏障。”华盛顿大学医学院的David Holtzman评价道。

第一个认知实验，年轻小鼠要求在水中找到一个隐形平台，然后记住它的位置。在为期5天的学习训练时间内，每天注射klotho片段的小鼠寻找隐形平台时所游的距离更短，当移除平台后，它们在该位置游动的时间也更长。

第二个实验是Y-迷宫，先让小鼠任意选择Y-迷宫的一臂，然后闸门关闭，小鼠只能进入一臂获取食物，取食完毕取出小鼠，用酒精去除气味，再让小鼠选择，如果小鼠选择进入未曾进入的臂中则给予食物奖励，如果重复进入相同臂中，则为错误不给奖励。训练前4小时注射了klotho片段的小鼠能正确选择未探索过的一臂，它们对陌生环境的短期记忆更好。

以此类推，一个剂量的klotho片段也能改善老年小鼠的空间记忆和短期记忆，以及转基因帕金森小鼠的运动障碍和记忆障碍。

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一位来自国立卫生研究院的神经学家Henriette van Praag表示，她很好奇klotho起作用的机制。“给年轻、老年和转基因疾病小鼠注射klotho后，查看小鼠血液样本的变化很有意义。”

klotho并没有减少α-突触核蛋白小鼠脑内的致病蛋白。相反，它似乎调节了神经可塑性信号通路。研究人员总结，klotho可以抵消与衰老有关的大脑病理。

尽管这种蛋白不需要被直接注入大脑，也不需要提前太久注射，但这并不意味它的活化位点不在脑内，Dubal说。

为了解释klotho的工作原理，Dubal和她的团队将注意力转到了GluN2B，这种蛋白是N-N-甲基-D天冬氨酸（methyl-D-aspartate，NMDA）受体的组成部分，对学习、记忆和神经可塑性来说具有重要作用。Dubal在之前的终身过表达klotho实验中说明检测到了该蛋白质的表达上升。在这篇最新文章中，研究人员发现注射klotho片段并不会导致GluN2B的产量增加，但其裂解形式却有所增加。说明GluN2B的亚基被激活了。此外，特异性阻断GluN2B亚基后，再用klotho片段处理小鼠，小鼠之前在Y迷宫中表现出的记忆改善现象就消失了。

Holtzman说：“在未来的研究中，为了klotho的潜在临床价值，还需进一步了解klotho对认知和脑可塑性的影响。”

van Praag说：“作为一个局外人，我认为它看起来非常有前途，我们需要找到它引发脑内变化的外围影响因素，除此之外，还需了解其潜在的毒性和副作用，我认为它目前还不能用于人体实验。”

改编自科幻同名小说的电影《永无止境》的男主角发现了一种能提高大脑工作效率的新型药，在药物的帮助下，主人公的全部潜能都被激发了出来，每个神经元的连接处都散发着勃勃生机，拥有了瞬间记忆的能力。著名影片《猩球崛起》中科学家威尔·罗德曼给患有老年痴呆的父亲注射药物后，奇迹般地使患病多年的老人恢复了记忆和生活能力……

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原文标题：Peripheral elevation of a klotho fragment enhances brain function and resilience in young, aging, and a-synuclein transgenic mice

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