中山大学****发表Circulation文章：不同寻常的转运因子作用

来自中山大学公共卫生学院，附属第一医院等处的研究人员利用动物模型，揭示了RBP4的促动脉粥样硬化作用，同时也指出了这一关键因子对除糖尿病以外更多疾病的影响。

　　

生物通报道：来自中山大学公共卫生学院，附属第一医院等处的研究人员发表了题为“Retinol Binding Protein-Dependent Cholesterol Uptake Regulates Macrophage Foam Cell Formation and Promotes Atherosclerosis”的文章，揭示了RBP4的促动脉粥样硬化作用，同时也指出了这一关键因子对除糖尿病以外更多疾病的影响。

这一研究成果公布在心血管领域顶级期刊 《Circulation》（IF19.309）上，文章的通讯作者是中山大学公共卫生学院夏敏教授，夏教授长期从事营养膳食预防动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）性心血管疾病的基础研究，以糖脂代谢紊乱损伤血管内皮为切入点，围绕AS发病的营养代谢机制等方面展开了多项研究，也取得了不少重要的成果。

视黄醇结合蛋白（Rgtinol-BindingProteim，RBP）是血液中维生素A(又称视黄醇Retinol)的转运蛋白，其中RBP4是一种新的脂肪因子，主要由肝脏和脂肪组织分泌，在循环中负责运送视黄醇(维生素A)至靶组织,越来越多的研究表明RBP4参与了胰岛素抵抗，2型糖尿病，以及血管并发症的发生，并且RBP4表达水平增高也与心血管疾病风险增加密切相关，然而关于RBP4在动脉粥样硬化疾病中的精确作用，以及其作用机制，至今仍是不解之谜。

动脉粥样硬化是冠心病及缺血性脑血管病发生的主要原因。随着人们生活方式的改变，尤其是高脂饮食，动脉粥样硬化的发病率显著上升，由此而导致的死亡率也逐年增加。这种疾病的一大特征在于巨噬细胞泡沫化，形成巨噬细胞来源的泡沫细胞，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）增加，同时胆固醇流出量减少，从而导致酯化胆固醇在巨噬细胞细胞质中沉积。在巨噬细胞中，oxLDL可以通过几种清道夫受体（Scavenger receptors）吸收，比如A类SR（SR-AI，SR-AII，SR-AIII）和B类SR（SR-BI，SR-BII，CD36），这些都是重要的模式识别受体，在这里SR-A和CD36起主要的作用。之后oxLDL来源的胆固醇通过SRs进入巨噬细胞，并通过乙酰辅酶A：cholesterol acyltransferase-1酯化，作为脂滴储存下来。如果脂质积累过多，巨噬细胞也能通过ABC转运蛋白ABCA1和ABCG1，促进脂质流出。如果这些步骤中任何有一个出现问题，巨噬细胞中的脂质平衡就会发生紊乱，最终就有可能导致动脉粥样硬化的发生。

为了阐明RBP4在动脉粥样硬化中所起的作用，揭示其作用机制，夏敏教授研究组进行了多方面的尝试，他们首先在一个包括华南地区1683位参与者的前瞻性群组研究中分析了血清中RBP4水平与心血管事件发生率之间的关联，结果指出血清RBP4的表达水平可以作为心血管事件（经传统风险因子调整后）的独立预测因子。

但这不足以说明问题，为此接下来，研究人员设计了新的小鼠模型，通过赛业生物获得了人源RBP4表达转基因小鼠（RBP4-Tg），分析了RBP4的增多和缺失对巨噬细胞泡沫细胞形成过程，以及动脉粥样硬化的影响。研究人员指出RBP4定位在富含巨噬细胞泡沫细胞的区域，如果加入外源的重组RBP4，或者令RBP4基因过表达，那么就能促进巨噬细胞来源的泡沫细胞形成，这个过程是通过清道夫受体CD36介导的胆固醇吸收激活实现的。而且通过这一转基因模型，研究人员还发现RBP4能利用JNK途径，以及STAT1，增加CD36的表达，同时RBP4也改变了酪氨酸激酶c-Src的膜分布，令后者被分配到了脂质膜亚结构域上。此后研究人员也通过细胞系等分析了RBP4在泡沫细胞形成过程中的作用。

这些研究都揭示了RBP4的促动脉粥样硬化作用：RBP4通过诱导巨噬细胞来源的泡沫细胞形成促进动脉粥样硬化，这有助于扩展目前我们对这一分子的认识——它的作用不仅仅是作为糖尿病的标识。

（生物通：万纹）

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作者简介：

夏敏教授（博士生导师）

研究方向（主要研究领域）
营养与慢病防治

学术简历
2012.01~至今 中山大学公共卫生学院营养系 教授
2009.01~2011.12 中山大学公共卫生学院营养系 副教授
2006.01~2008.12 中山大学公共卫生学院营养系 讲师
2002.09~2006.06 中山大学营养与食品卫生学专业 博士
1999.09~2002.06 中山大学营养与食品卫生学专业 硕士
1994.09~1999.06 安徽医科大学预防医学系 学士

长期从事营养膳食预防动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）性心血管疾病的基础研究，以糖脂代谢紊乱损伤血管内皮为切入点，围绕AS发病的营养代谢机制及干预策略这一核心科学问题，以“营养防治效应-作用机制和分子靶点研究-人群营养干预和验证-营养代谢标志物研究”为研究策略，通过营养基因组学、代谢组学和分子生物学等研究方法，运用敏感生物标志物和多种研究模型，开展了：（1）植物化学物花色苷对AS的预防效应、作用机理及人群干预研究；（2）视黄醇转运蛋白及其代谢产物视黄酸与AS发病的关联及机制的研究。为AS早期预测、预警和营养防治提供新的靶标和干预策略。

社会兼职
1. 广东省营养学会理事（2013-2017年）
2. 广东省营养学会营养教育与健康促进委员会副主任委员（2013-2017年）
3. 中国营养学会基础营养学分会委员（2013-2017年）
4. 中国营养学会营养与慢病控制分会委员（2013-2018年）
5. 中国动脉粥样硬化委员会青年委员会委员（2012-2016年）
6. 美国营养学会会员
7. 美国化学学会会员
8. 法国国家科学院评审专家
9. 教育部和广东省科学技术奖评审专家
10. Editorial board member: Journal of Liver and Clinical Research
11. 期刊审稿人：BBA–Molecular and Cell Biology of Lipids、International Journal of Biochemistry & Cell Biology、The Journal of Nutrition, Health and Aging、Apoptosis、Plos One、Biochimie、Experimental Biology and Medicine、Lipids in Health and Disease

原文标题：

Retinol Binding Protein-Dependent Cholesterol Uptake Regulates Macrophage Foam Cell Formation and Promotes Atherosclerosis