磁小体的生物合成及用于肿瘤靶向治疗的研究进展

　　

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生物通报道：趋磁细菌产生的磁小体是生物膜包被的磁性纳米颗粒, 具有优良的纳米磁特性; 相比化学合成的磁性纳米材料, 其生物来源赋予磁小体更好的生物相容性和遗传可操作性. 在生物医学领域, 除了用于磁热疗进行肿瘤治疗外, 最近几年其作为靶向药物载体、可能参与肿瘤微环境调控的性质得到研究者的广泛关注; 同时DNA 重组技术的发展解决了磁小体的产率低而趋磁细菌难培养的问题.

近期来自山东大学生命科学学院的研究人员综述介绍了磁小体的生物合成及其相关研究进展, 并对其应用前景进行了展望.

趋磁细菌(Magnetotactic bacteria, MTB)是一大类能沿着地磁场方向进行趋磁运动的细菌的总称, 不具有系统分类学上的意义. 这类细菌的特殊性在于能产生一种原核生物细胞器-磁小体(magnetosome)(具有 Fe3O4 纳米磁核). 这类生物来源的磁纳米结构不仅纯度高、磁性强、晶型独特、粒度均一, 而且具有良好的生物相容性及遗传可控性. 当今化学合成的磁性纳米药物普遍存在易聚集、 生物相容性差及制备工艺复杂等难题; 趋磁细菌合成的磁小体因生物膜包被而具有更好的生物相容性, 可用于肿瘤靶向磁热疗和药物载体, 还可能参与肿瘤微环境的免疫调控. 因其可以生物合成, 具有遗传可控性, 因此磁小体有可能开发为性能优良的医用纳米磁性材料.

基于基因遗传操作技术的磁小体理性改造或修饰的成功实践, 使得这种磁性纳米颗粒的潜能愈显昭彰.人们对磁小体生物合成基因簇的部分或完整获取, 对其合成模块的遗传修饰改造, 对应用表达平台的探索创新, 必将随着对磁小体代谢调控网络的进一步了解而迈上新的台阶.

在这篇文章中，研究人员介绍了自然界中磁小体的产生菌-趋磁细菌、磁小体的结构、磁小体的生物合成等内容。其中磁小体用于磁热疗及调控肿瘤微环境中，研究人员指出，肿瘤细胞与正常组织细胞相比耐热性较低, 其耐受温度一般在 42°C 以下. 而磁小体的弛豫损耗赋予了其在交变磁场中产热的特性. 与化学合成的磁纳米颗粒相比, 生物合成的磁小体弛豫或磁滞能量损失较高, 并因此产生更多的热量. 其晶体稳定, 生物相容性和遗传可操作性高, 在组织中成链或成环,不易团聚, 在目标靶位可协同作用, 可以持续对癌症细胞造成强力杀伤, 而不损害正常组织细胞. 因此,磁小体或可发展为一种新型的磁热疗手段用于癌症治疗. 为此, 相关领域的研究者对其磁特性, 如矫顽力、各向异性常数、生物组织分布、代谢途径、产热量、生物相容性等进行了探究.

随着对趋磁细菌及磁小体生物合成调控网络的逐步阐明, 分子操作技术的日渐成熟, 从分子水平上对趋磁细菌及磁小体进行精准操作, “量体裁衣”式地设计磁纳米工具将成为可能. 这类极具潜力的纳米工具将为未来精准医疗的发展添砖加瓦, 并在应用过程中不断完善和成熟. 此外, 集磁学、矿物学、生物学于一体的特性也将极大促进其获得新的突破和发展.

在肿瘤靶向治疗方面, 一些最新进展无疑将为磁小体应用于抗肿瘤治疗提供更好的研究思路或支持. 磁小体的磁核是 Fe3O4, 而最近有研究者发现一种 Fe3O4 纳米磁性颗粒本身也具有抑制肿瘤的效果,它能激活肿瘤抑制的促炎性 M1 巨噬细胞的招募, 促进功能极化, 并由此而引发相关细胞凋亡途径, 如细胞凋亡途径中的主要终末剪切酶 caspase-3 以及TNF-α 和 IL-10 等细胞因子的增加更加速了癌症细胞的死亡. 所以, 在当今对肿瘤微环境的调控成为研究热点的情况下, 磁小体本身以及磁产热用于肿瘤靶向治疗或将成为新的关注焦点.

不久前, 研究人员发展了一种新型的药物运载与释放一体化的投递体系, 将为磁小体和趋磁细菌用作靶向药物载体提供更坚实的支持. 利用无毒化的肿瘤靶向性定殖细菌携带抗癌药物导入小鼠肿瘤组织中, 在分子开关作用下, 在肿瘤原位实现药物的合成及释放. 若能把磁小体岛导入厌氧或微好氧的靶向定殖细菌中, 一方面可有力增加对肿瘤的靶向性; 另一方面, 除磁小体可通过热疗或免疫调控来实现原位肿瘤治疗以外, 无毒害的肿瘤靶向定殖菌本身具有对肿瘤微环境的免疫调控作用; 此时若再结合化疗药物的原位表达, 则可建立一种多联靶向治疗的新策略, 实现磁小体肿瘤靶向治疗技术上的关键突破.

此外, 最近发展的光热效应[140]联合免疫佐剂、肿瘤疫苗、免疫检验点抑制剂等的疗法, 或可与
磁热疗法及磁小体靶向载体实现无缝结合, 磁小体的应用将会得到进一步扩大.

原文检索：

钟林, 李晓晨, 符军, 等. 磁小体的生物合成及用于肿瘤靶向治疗的研究进展. 中国科学: 生命科学, 2017, 47: 572–585
Zhong L, Li X C, Fu J, et al. Biosynthesis and application of magnetosomes in tumor-targeting therapy. Sci Sin Vitae, 2017, 47: 572–585, doi:
10.1360/N052017-00066