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四川大学教授发表PNAS:发现癌症转移新机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2017年06月15日 来源:生物通
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临床研究表明大多数癌症患者并非死于原发性癌症而是死于癌症的转移。因此癌症转移是癌症治疗中的难题。导致癌症转移的信号众多,但其关键作用靶点及具体作用机制尚不完全清楚。
生物通报道 临床研究表明大多数癌症患者并非死于原发性癌症而是死于癌症的转移。因此癌症转移是癌症治疗中的难题。导致癌症转移的信号众多,但其关键作用靶点及具体作用机制尚不完全清楚。
来自四川大学生命科学学院的研究人员发表了题为“Np63α is a common inhibitory target in oncogenic PI3K/Ras/Her2-induced cell motility and tumor metastasis”的文章,发现Np63α是癌信号通路PI3K/Ras/Her2介导的细胞迁移的肿瘤转移的共同作用靶点,揭示了PI3K/Ras/Her2三大关键癌信号通路通过抑制p53家族成员p63而促进肿瘤细胞的迁移和肿瘤的转移。
这一研究成果公布在PNAS杂志上,文章的通讯作者是四川大学生长代谢衰老研究中心****肖智雄教授,第一作者为胡琳珊博士、梁珊博士、陈虎博士。
抗肿瘤蛋白p53家族成员p63有两大类蛋白亚型:一类是具有与p53蛋白的同源的反式激活域的TAp63;另一类是N端截短的仍具有转录活性的DNp63亚型。在C端由于选择性外显子剪切,产生α、β、γ、δ、ε等多种亚型。p63蛋白特异表达在上皮细胞中,其表达的主要亚型是DNp63a。已有研究表明DNp63a是cell adhesion program的重要调控因子,其表达下调与肿瘤迁移密切相关。
在这篇文章中,研究人员发现原癌信号通路(包括PI3K、Ras和Her2)的异常激活与肿瘤发生发展密切相关。编码PI3K催化亚基p110α基因(PI3KCA)的H1047R点突变和RAS基因的G12V突变常发生在多种肿瘤中,导致肿瘤细胞恶性转移。p110αH1047R和RasG12V通过AKT-FOXO3a信号通路抑制抗肿瘤蛋白Np63α的表达使肿瘤细胞迁移能力增强。
另外,除了PI3K和Ras两大癌信号通路以外,另一条重要的癌信号通路Her2的激活也通过抑制DNp63a表达而促进肿瘤转移。
研究人员通过动物肿瘤转移模型证明补救DNp63a表达可显著抑制p110aH1047R、RasG12V或Her2诱导的肿瘤转移。临床TCGA数据分析表明侵袭性肺癌中KRASG12V、侵袭性乳腺癌中PI3KCAH1047R和Her2过表达与p63的表达下调显著相关,临床样品分析发现p-FOXO3a和p63的表达呈负相关。因此,DNp63a是癌基因KRAS、PI3KCA热点突变及Her2信号通路的共同作用靶点,在肿瘤转移中起重要作用。
这一发现有助于进一步阐明癌症转移的机制,为临床治疗提供新的靶标。
原文标题:
Np63α is a common inhibitory target in oncogenic PI3K/Ras/Her2-induced cell motility and tumor metastasis