Oncotarget：“多子丸”克罗米芬靶向突变IDH1抗癌

　　

来自华中科技大学、沈阳药科大学等处的研究人员发表了题为“Structure based discovery of clomifene as a potent inhibitor of cancer-associated mutant IDH1”的文章，发现抗雌激素药物克罗米芬能够靶向肿瘤代谢关键酶IDH1，发挥体内外抗癌活性。

这一发现及相关研究成果发表在国际知名癌症期刊Oncotarget杂志。文章的第一作者为博士生郑梦竹、博士后孙伟光和博士生高苏钰，李华教授、黄建耿教授和陈丽霞教授是该文的通讯作者。

人体内代谢酶异柠檬酸脱氢酶（包括IDH1和IDH2两种亚型）的突变与癌症的发生、发展关系密切。异柠檬酸脱氢酶3个活性位点精氨酸残基之一（IDH1/R132，IDH2/R140和IDH2/R172）的体细胞点突变将会导致低级胶质瘤和继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤和急性髓性白血病（AML）的发生。突变酶可催化α酮戊二酸NADPH依赖性还原为R(-)-2羟戊二酸（2HG）。现已证明高浓度的2HG能够抑制α-KG依赖性双加氧酶，从而抑制组蛋白和DNA去甲基化，引起细胞分化阻滞，使正常细胞向恶性转化。目前发现，大约75%的神经胶质瘤具有IDH1突变，而胶质瘤的治疗至今没有特效药物，均以手术为主，配合化疗、放疗等综合性治疗；IDH1突变及其在神经胶质瘤发生中的作用为其治疗提供了新的思路。

图1 克罗米芬对接于突变IDH1酶的别构调节位点

图2 克罗米芬靶向突变IDH1抑制肿瘤细胞生长

研究人员通过虚拟筛选方法，从2924个FDA批准的小分子药物中发现抗雌激素药物克罗米芬是一个潜在的IDH1抑制剂。体外实验结果研究显示克罗米芬与IDH1具有较强的结合能力，其特异性抑制突变酶IDH1R132H，并且与底物α-KG显非竞争性关系。克罗米芬可显著抑制IDH1突变的软骨肉瘤HT1080细胞内2-HG的生成，剂量依赖性地降低细胞的组蛋白甲基化水平；敲低突变IDH1减弱克罗米芬对HT1080细胞生长的抑制作用，由此可见克罗米芬靶向突变的IDH1抑制细胞生长。同时，体内研究发现克罗米芬能明显缩小荷瘤CB-17/Icr-scid小鼠的肿瘤体积，降低肿瘤组织中甲基化组蛋白的水平。

克罗米芬是目前临床促排卵用药，用于不孕症的治疗。这里首次发现它可以用于癌症的治疗，其毒副作用相对较小，有希望成为针对突变IDH1靶点的靶向抗肿瘤药物，为提高癌症治疗疗效、降低花费贡献力量。

目前，这一重要研究成果正由武汉华杰世纪生物医药有限公司进行深入挖掘，将克罗米芬作为改变适应症的改良型新药进行申报，并以该化合物为先导化合物进行结构优化，希望找到抗肿瘤效果更强的IDH1抑制剂，为癌症靶向治疗提供新的途径。

原文标题：

Structure based discovery of clomifene as a potent inhibitor of cancer-associated mutant IDH1