如何在缺乏已知动物模型的疾病研究中取得进展

Nature子刊报道延缓糖尿病患者视网膜病变的潜在治疗方法

《Nature Communications》文章揭示了周细胞的损失会恶化影响视网膜环境和功能的分子机理。这项新发现可能有助于治疗糖尿病和其他视网膜病变引起的失明。

　　

血视网膜屏障位于血管与视网膜之间的界面，能防止血液中的有害物质进入视网膜。基础科学研究院（IBS）血管研究中心的学者们发现周细胞（pericytes）能保护性地包装视网膜血管，建立血视网膜屏障。这项报道于《Nature Communications》的研究揭示了周细胞的损失会恶化影响视网膜环境和功能的分子机理。这项新发现可能有助于治疗糖尿病和其他视网膜病变引起的失明。

生物通报道：糖尿病性视网膜病变是导致成人失明的主要原因，也是糖尿病的主要并发症之一。血视网膜屏障周细胞缺损是该病特征之一，但其作用机理仍不清楚。

“周细胞在糖尿病性视网膜病变过程中承担着什么角色？是本病发生的直接原因？还是发病后的直接后果？或者二者皆有？”本文作者许刚勇（KOH Gou Young）说道。

人类糖尿病性视网膜病变的发病时间大约在10-20年左右，小鼠寿命很短，因此这种疾病的第一道障碍就是难以利用普通糖尿病小鼠模型。

因此，IBS的科学家们使用血小板源生长因子β信号阻断抗体（PDGFRβ blocking antibody）剥夺了小鼠负责周细胞和视网膜正确连接的生长因子（血小板源生长因子B，PDGF-B）供给，还构建了PDGF-B基因缺失型视网膜血管渗漏小鼠模型。

经过基因改造或药物处理后的动物模型所表现的血管网受损、视力丧失等症状与糖尿病性视网膜病变十分相似。研究小组证实这些症状的核心是由于血视网膜屏障处周细胞的缺乏。

接下来，研究人员发现，周细胞可以调节负责血管稳定的分子通路，包括Tie2，FOXO1和Ang2在内的几种重要蛋白质。周细胞数量下降导致Tie2（保持血管稳定的关键蛋白）产量减少；另一方面，还上调了FOXO1的活化，FOXO1的激活导致一连串的血管失稳蛋白的表达，如Ang2。同时，Ang2还能反过来抑制Tie2的活性。周细胞受损直接触发了加速视网膜血管环境和血-视网膜屏障破坏的恶性循环。索取qiagen 使用qPCR进行mRNA和非编码RNA的表达分析在线讲座视频

然后，科学家们还观察到了一个惊人的现象：剥夺未成年小鼠的周细胞会造成十分恶劣的影响，但是同样的处理手段成年小鼠却不受影响！甚至，当科学家们把成年小鼠视网膜血管附近的周细胞去除以后，成年小鼠血管仍然保持了它的抗血管渗漏能力。

深入探索后，科学家们发现，缺乏周细胞的健康的成年小鼠的视网膜对血管内皮生长因子A（VEGF-A）更加敏感。已知VEGF-A能激活FOXO1和Ang2，诱导出类似于糖尿病性视网膜病变的症状。换句话说，虽然几年内成年小鼠的视网膜不受影响，但是如果寿命能够延长，缺乏周细胞的成年小鼠或许也具备获得视网膜病变的可能性。

“虽然周细胞的具体作用尚未能完全解读，但实验表明，一旦血-视网膜屏障发育成熟，周细胞的缺损并非糖尿病性视网膜病变的唯一原因，但是因为它能让血-视网膜屏障对VEGF-A更加敏感，所以是加重病情发展的因素，”Koh解释说。“我们设想，激活Tie2同时辅以Ang2抑制剂或许可治疗视网膜病变。”

原文标题：Plastic roles of pericytes in the blood–retinal barrier