第三军医大学第一作者发表Nature文章：一种新的信号开关

　　

生物通报道：来自第三军医大学大坪医院，哈佛医学院的研究人员发表了题为“TRAF2 and OTUD7B govern a ubiquitin-dependent switch that regulates mTORC2 signalling”的文章，揭示了一种GβL泛素依赖性信号开关，这一开关能在生理和病理条件下微调mTORC2激酶的动态组织和激活。

这一研究成果公布在5月10日的Nature杂志上，文章的第一作者为第三军医大学大坪医院王斌（Bin Wang，音译），以及德州大学西南医学中心解祖良（Zuliang Jie，音译）。领导这一研究的是哈佛医学院魏文毅（Wenyi Wei）博士，这一研究组长期从事分子肿瘤学和分子生物学的基础研究和肿瘤防治研究工作，在蛋白质泛素化和降解领域处于世界领先水平。

雷帕霉素机制性靶标(mechanistic target of rapamycin, mTOR)是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，存在于所有真核生物细胞中，在整合多种生理刺激用以调控多种细胞生长和代谢途径中扮演了关键角色。mTOR可形成两种不同功能的复合物：mTORC1和mTORC2。mTOR信号传导紊乱与多种人类疾病有关，比如代谢紊乱和癌症。因此细胞中的mTORC1和mTORC2激酶活性受到严格控制。

研究发现mTOR与Raptor、mLst8、FKBP38、Deptor和PRAS40构成了mTORC1。mTORC1对雷帕霉素(Rapamycin)敏感，能磷酸化S6K1和4E-BP1促进蛋白质翻译。响应营养物质、生长因子、能量和应激。而mTORC2主要响应细胞外信号，如PI3K信号。到底是什么驱动了这两种功能性差异复合物的动态组装呢？迄今科学家们都不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员发现在人类和小鼠中，GβL的K63连锁多泛素化状态决定了mTORC的形成和激活的稳态。其中TRAF2 E3泛素连接酶能促进GβL的K63连接的多聚泛素化，从而干扰其与mTORC2的独特组分SIN1的相互作用，促进mTORC1的形成。同时，OTUD7B去泛素酶能从GβL去除多聚化，促进GβL与SIN1的相互作用，导致mTORC2形成。

这项研究揭示了一种GβL泛素依赖性信号开关，这一开关能在生理和病理条件下微调mTORC2激酶的动态组织和激活。

一个月前，魏文毅研究组也利用特异性抗体实验，与串联质谱分析技术鉴别出了多个β-TRCP底物。其中他们聚焦于Lipin1，研究揭示了β-TRCP的新作用，即通过调节Lipin1稳定性，调节肝脂代谢体内平衡的关键生理功能。

β-Trcp (beta-transducin repeats-containing proteins), 是F-box蛋白家族的成员, 是SCF(Skp1-Cullin1-F-box)型泛素连接酶E3的关键组分。 β-Trcp能够通过识别并泛素化降解特异性磷酸化底物, 如IκB、 β-catenin、 Emi1和Snail等对NF-κB信号通路、 Wnt信号通路、 细胞周期和细胞侵袭转移等进行调控, 从而影响细胞的生长、 分化、 凋亡以及肿瘤的发生。华人癌症研究学者连发Science及其子刊多篇文章解析关键作用因子

（生物通：万纹）

原文标题：

TRAF2 and OTUD7B govern a ubiquitin-dependent switch that regulates mTORC2 signalling