华中科技大学、沈阳药科大学联合发表文章：苄丝肼靶向抗肿瘤的意外发现

　　

来自华中科技大学和沈阳药科大学的研究人员发表了“Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor, suppresses tumor growth by targeting hexokinase 2”的文章，他们意外地发现抗帕金森综合症药物 苄丝肼能够靶向肿瘤代谢的关键酶己糖激酶2 （hexokinase 2, HK2），而在体内外发挥抗癌活性。

这一研究成果在线发表在BMC旗下的实验和临床癌症研究杂志（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）上，博士生李炜为第一作者，李华教授、项光亚教授和陈丽霞教授为该论文的共同通讯作者。

己糖激酶（hexokinase）包括四种同工酶，其中HK2在绝大多数肿瘤细胞中过量表达，与癌症的发生、发展有着密切关系。HK2作为肿瘤细胞糖酵解过程中第一步反应的限速酶，控制着快速增殖的肿瘤细胞对葡萄糖的利用。目前已有的HK2抑制剂（如2-脱氧葡萄糖，3-溴丙酮酸，二甲双胍）等体内外抗癌活性弱，且有不同程度的毒副作用。鉴于HK2抑制剂目前的研究现状，寻找高效低毒的HK2抑制剂具有一定的市场导向性。

研究人员通过虚拟筛选方法，从2924个FDA批准的小分子药物中发现抗帕金森综合症药物   苄丝肼，是一个潜在的HK2抑制剂。体外酶活性实验、平衡解离常数测定实验证明苄丝肼与HK2具有较强的结合能力，且显著抑制HK2的酶活性。苄丝肼可显著抑制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力，降低乳酸的生成，导致胞内ATP水平的下降。基因敲低实验证明其通过靶向作用于HK2而发挥抗肿瘤活性，且对正常细胞基本无毒性作用。Western Blot 实验证明苄丝肼通过诱导Bcl-2、Bax等凋亡相关蛋白的表达水平来促进肿瘤细胞的凋亡。同时，体内动物实验表明苄丝肼显著抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，且无明显的毒副作用。鉴于苄丝肼的较高水溶性，将苄丝肼制备成纳米脂质体后给药，其抗肿瘤的靶向性和药效显著提高，而且用量降低。

苄丝肼的体外、体内抗肿瘤活性均显著优于几个已报道的HK2抑制剂，且不产生明显毒副作用。目前，李华教授课题组正在将这一重要研究成果进行深入挖掘，以该化合物为先导化合物进行结构优化，希望找到抗肿瘤效果更强的HK2抑制剂，为癌症靶向治疗提供新的途径。

图1  苄丝肼与HK2的分子对接图

 图2  苄丝肼显著抑制荷瘤结肠癌小鼠的肿瘤生长

原文标题：

Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor, suppresses tumor growth by targeting hexokinase 2