STAT3基因突变导致胰腺发育紊乱和婴儿糖尿病

早期的人类胚胎发育非常难以研究，目前我们所熟知的知识均来自对小鼠的研究。当疾病遇上早期胚胎发育，问题就变得更为棘手。新生儿糖尿病是一种十分罕见而又难治的疾病，虽怀疑与遗传因素有关，但由于病例太少，遗传方式、易感基因位点和易感基因仍不完全清楚等条件限制，病因迄今尚未明确。

　　

生物通报道：新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）或称为六个月以下婴儿糖尿病，是一种罕见的糖尿病类型，由基因突变导致β细胞出现暂时性功能或发育障碍。大约一半的NDM患婴将成为永久性的PNDM（需终身注射胰岛素）。迄今为止，超过20个基因的基因突变已被证实与PNDM的转化相关。

与普通1型糖尿病（T1DM）不同，NDM患者通常没有糖尿病自身抗体（如胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羟酶抗体）。最近发表在《Cell Reports》杂志上的一项新研究发现引起STAT3基因被激活的基因突变很可能导致新生儿糖尿病，但与其他基因突变不同，该基因突变能引发强烈的自身免疫反应。

K392R位点突变所诱发的STAT3基因活变最为明显，并且导致了最严重的新生儿糖尿病症状。2014年一位芬兰患者曾携带该位点的基因突变，该患者一出生体内便含有高浓度的β细胞抗体和发育不全的胰腺。随后患者的不同器官也同时出现了几种自身免疫性表现。

由Timo Otonkoski教授领导的一项新研究利用源自患者皮肤细胞的诱导多能干细胞（iPSCs），探索了STAT3突变对胰腺发育的影响机理。

出于伦理道德，科学家们无法在人体上开展胚胎细胞发育实验。因此，通过一系列复杂的体外方法，研究人员用皮肤细胞来源的iPSCs分化为胰岛细胞的过程反映人类胰腺细胞的正常发育过程。研究人员还通过CRISPR-Cas9基因编辑技术修复了患者细胞的突变位点，从而产生了两种相似的iPSCs：一种携带疾病突变的iPSCs，一种经过定点基因修复的iPSCs。

实验结果表明：携带基因突变的细胞产生了具有突变功能的STAT3蛋白，该蛋白导致胰腺祖细胞过早地分化成能够生产胰岛素/胰高血糖素的内分泌细胞。为了延长细胞发育变化的监测时间，研究人员还将该疾病基因模型移植到了小鼠模型上。体外细胞实验和小鼠体内实验结果都很明显。

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图片显示了STAT3基因突变型细胞的胰腺发育：左边的细胞处于分化的中间过程（红色指示的是胰岛素，绿色是胰高血糖素，蓝色的是DNA），右边的细胞已基本完成了分化，组合成类似胰岛的细胞团状（红色是胰岛素、绿色是嗜铬粒蛋白，蓝色是DNA）。

“我们发现胰腺的不完全发育和糖尿病的过早发病，从分子机理角度来讲是受了STAT3蛋白突变的影响，发生在自身免疫机制所造成的损伤之前，”文章的第一作者博后Jonna Saarimäki-Vire总结道。

Otonkoski教授和负责基因组编辑的Diego Balboa研究员补充，虽然该基因突变尚为罕见，但这项研究具有更广泛的影响：1.揭示了STAT3基因对胰腺发育的未知意义；2.成功地使用了新的干细胞技术和基因组编辑方法，对疾病的突变机制进行了高精度分析；3.研究组将使用同样的技术平台对其他糖尿病基因展开研究。

原文标题：An Activating STAT3 Mutation Causes Neonatal Diabetes through Premature Induction of Pancreatic Differentiation