中科院学者Nature Immunology：解开ER应激途径的未解之谜

　　

生物通报道：来自中科院上海生命科学研究院营养科学研究所的刘勇研究组与段胜仲研究组合作，发表了题为“The metabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity”的文章，揭示了ER应激途径与脂肪组织巨噬细胞之间的新关联，指出巨噬细胞IRE1α途径是一种引发肥胖和代谢性疾病的新分子途径。

这一研究成果公布在3月27日的Nature Immunology杂志上，文章的通讯作者分别为营养科学研究所的刘勇（Yong Liu）研究员与段胜仲（Sheng-Zhong Duan）研究员。

脂肪组织是机体最大的甘油三酯的储存库。在脂肪酶的作用下，脂肪细胞内甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸的过程，即脂肪分解。脂肪分解反应释放游离脂肪酸，一方面为全身组织提供能量，另一方面调节血中脂肪酸水平和全身能量平衡。脂肪分解过度会导致血中脂肪酸浓度升高，这是肥胖和糖尿病发生胰岛素抵抗的主要原因之一。

内质网也是细胞合成甘油三酯和形成油滴的场所。新形成的小油滴带着一层内质网膜及蛋白质，以出芽的方式转运到细胞浆中。之后，有证据表明内质网与油滴的结构仍然有比较密切的联系，例如内质网通常围绕在油滴单层磷脂膜的外围，并且可能有膜性结构的相互交换。

研究证明肥胖与代谢性炎症，以及内质网（ER）应激密切相关，后两者都能促进代谢疾病的发展。脂肪组织巨噬细胞（ATM）是协调代谢炎症的关键因素，同时内质网应激会增强巨噬细胞活化。然而，ER应激途径是否参与脂肪组织巨噬细胞对能量稳态的调控，至今科学家们仍不清楚。

为了回答这个问题，在最新这项研究中，研究人员找到了控制M1-M2巨噬细胞极化和能量平衡的一个关键转换开关：肌醇酶1α（IRE1α）。小鼠实验表明IRE1α减少能极大的逆转白色脂肪组织（WAT）诱发的M1-M2失衡，阻止HFD诱发的肥胖，胰岛素抵抗，高脂血症和肝脂肪变性。同时也能提高棕色脂肪组织（BAT）的活性。由此研究人员认为IRE1α能检测蛋白质解折叠，以及代谢和免疫状态，引导ATM极化。巨噬细胞IRE1α途径是一种通过抑制BAT活性，促进WAT褐变，从而引发肥胖和代谢性疾病的新分子途径。

近年来有报道称肥胖和糖尿病时胰岛细胞、肝细胞和脂肪细胞均发生很强的内质网应激。此前的研究曾指出内质网应激时脂肪分解增加，可能是机体产生的一种适应性调节能量平衡的反应机制；但如果内质网应激持续存在，将使脂肪分解和游离脂肪酸释放入血持续增加，最终会导致血脂紊乱、脂毒性和胰岛素抵抗的发生。更严重的是，持续升高的游离脂肪酸会进一步加重内质网应激，后者可继续刺激脂肪分解和脂肪酸释放，陷入恶性循环反馈。因此，这一研究有助于加深对肥胖和糖尿病等内质网应激状态下发生的复杂病理现象的理解。

（生物通：万纹）

作者简介：

刘勇 博士 研究员
糖脂代谢与调控研究组组长

个人简介：
1986、1989年分别获北京大学生物化学专业学士、硕士学位；1995年于美国Rutgers新泽西州立大学获微生物学和分子遗传学博士；1995年－2000年在美国加州大学Santa Barbara分校进行博士后研究工作。2000年-2003年于美国加州AlleCure/Mannkind免疫学生物工程公司R&D部门任Senior Scientist。2003年7月受聘于中科院上海生科院营养科学研究所。现任营养科学研究所副所长，中科院营养与代谢重点实验室副主任。2004年入选中国科学院“****”获择优支持、同时获中国科学院人教局海外人才引进专项基金；2009年获国家杰出青年科学基金和“明治乳业生命科学优秀奖”；2010年入选“上海市优秀学科带头人”；2011年获“国务院特殊津贴”及“药明康德生命化学研究奖”；2012年获“上海市领军人才”荣誉称号；2012年担任国家科技部973项目首席科学家。

研究领域：
糖脂代谢调控与代谢性疾病的发病机制。利用动物模型（小鼠及果蝇）系统，通过分子生物学手段探索营养失衡、细胞应激与糖脂代谢调控发生紊乱的生理学机制关联，揭示肥胖、脂肪肝与2型糖尿病发生发展的分子基础。

段胜仲 博士 研究员
核受体与代谢和疾病研究组组长

个人简介：
1994年获得湖北医科大学(现武汉大学医学院)临床医学学士学位；1997年获得湖北医科大学生物化学硕士学位；1997-2000年于首都医科大学任助教。2006年获得密西根大学(University of Michigan，Ann Arbor)药理学博士学位。2006-2010年先后在密西根大学生理学系和内科学系从事博士后研究。2010年受聘于中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所任研究员、研究组长。2012年获中国科学院“****”择优资助。

研究领域：
目前研究的重点是两个核受体 - 过氧化物酶体增殖因子活化受体gamma (PPARg)和盐皮质激素受体(MR)。研究的疾病主要是心血管疾病、肥胖、糖尿病、以及肿瘤。所用研究方法主要包括转基因动物模型、动物手术模型、分子生物学、细胞生物学。利用这些技术探索核受体在代谢以及这些疾病的分子机制和治疗中的作用。

原文检索：

The metabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity

Nature Immunology (2017) doi:10.1038/ni.3709