大脑时间和行为的刻度盘：星形胶质细胞

如果你要问掌管机体的时钟是什么？科学家们会说，是视交叉上核（SCN），它包含了2万多个神经元。但是他们通常不会提及，还有另外6000多个星形胶质细胞与这些神经元混合在一起。华盛顿大学圣路易斯的神经科学家们指出，星形胶质细胞有助于设定SCN的节奏，安排小鼠的一天。

　　

生物通报道

生物钟——决定身体功能的日常波动，包括身体核心区域体温，警觉性等等。这些生物钟方面的研究，最近都集中在了可传导电信号的神经元细胞中。

如果你要问这些掌管机体的时钟是什么？科学家们会说，是视交叉上核（SCN），它包含了2万多个神经元。

但是他们通常不会提及，还有另外6000多个星形胶质细胞与这些神经元混合在一起。3月23日，由华盛顿大学圣路易斯分校文理学院的神经科学家Erik Herzog和其同事发表在Current Biology上的一篇文章指出，星形胶质细胞有助于设定SCN的节奏，安排小鼠的一天。

星形胶质细胞，或称星胶质细胞，总被人认为在功能上没什么作用，所以通常被称为“支持细胞”，意思是就是个填充物。而它们的拉丁名字“星光胶水”听起来也是个陪衬的角色。

直到人们发现人体除了干细胞，所有细胞都严格地遵守着时间运行法则。星形胶质细胞便逐渐“逆袭”了。

科学家们开始意识到星形胶质细胞比他们想象的要重要得多。它们能够分泌和吸食神经递质，它们能帮助神经元强化神经突触来增强学习能力；当星形胶质细胞和神经元轴突终末、树突和胞体的突起构成了三重突触结构，它能够调节相邻的两个神经元的活动以及参与突触结构的重塑。

于是Herzog就提出了疑问：这6000多个星形胶质细胞在SCN里起什么作用了？它们有时间概念？如果有的话，它们是怎样与神经元钟相互作用的呢？

Herzog在2005年，回答了第2个问题：是的，它们有时间概念。但后来研究就被卡住了。在活细胞实验和活体动物模型中，他们都必须将星形胶质细胞与缠绕在一起的神经细胞单独控制，才能发现彼此相互作用的机制。然而，没有工具能让他们这么研究。

Matt Tso是Herzog的学生，也是本文的第一作者。他解决了这个技术性难题。让位于SCN中的星形胶质细胞可以单独被控制。

利用他开发的技术手段，实验室立即做了这样两个实验：1.改变星形胶质细胞的生物时钟，2.监测小鼠高度程式化的跑跑轮的日常行为（饲养在黑暗中的老鼠，每隔23.7小时就会开始跑跑轮，通常这个时间偏离不了10分钟）。科学家们惊讶的发现，星形胶质细胞能够改变老鼠的时间感觉。在此之前，我们不敢相信它真的会对生物钟构成影响，Tso说。

由于它的影响无处不在，比如昼夜节律、脑癌、早产、狂躁抑郁症以及其他疾病，因此，我们还需要弄清楚这些时钟具体作用于大脑和身体的哪部分，以及与这些生命现象的联系。

生物钟是一系列环环相扣的反应。有点像生化沙漏。蛋白质不断积累，积累到一定程度就会关闭自己的生产。通过反馈循环这只生物沙漏，还能够自我翻牌重新开始新一轮的重复生产。

开始生物学家们只知道SCN内存在生物钟，后来在许多不同类型的细胞中都发现了构成生物钟的基因，比如肺、心、肝、精子等等，顺便说一下，比如毛发细胞就喜欢在晚上生长。

智慧的华夏民族，几千年前便已总结了这些组织器官的作息规律：

百折不挠的过程

而此时Herzog在考虑更微观的机理，SCN中的星形胶质细胞，它们也有作息规律吗？这是一个探索的过程，他先是将生物发光蛋白与一个时钟基因串联起来，然后将分离出来的星形胶质细胞养在一个玻璃盘里，他发现这些细胞的一亮一暗是具有节奏的。这证明它们本身也是遵循生物时间运转的。

比起细胞实验，SCN切片和活体实验的观察就是说的容易做的难了。Herzog说，我甚至放了两位博士后研究员去进行技术攻坚战。

最终在Tso的新技术的帮助下，Herzog实验室终于可以做到在不损伤神经元的情况下，让星形胶质细胞增加或缺失基因。

随后，他们与金泽大学的Michihiro Mieda合作，创造了一个“条件报告器”，当生物钟在体内表达时便可以开启荧光素酶报告基因表达。Tso用病毒把这个微小的“报告器”放入星形胶质细胞中。

老鼠SCN切片显示，星状细胞以节律的方式表达时钟基因，这证明了活体中的星状细胞也具备生物钟，它们不仅可以独自在碟子里维持时间概念，还可以在体内与神经元相互作用。

令人惊讶的成果

接下来科学家们利用CRISPR-Cas9基因编辑工具仅删除了小鼠SCN星形胶质细胞中存在的时钟基因。发现删除了星形胶质细胞时钟基因的SCN时钟运行的较慢，老鼠每天比平常大约晚1个小时上跑轮。而删除神经元中的时钟基因，小鼠的生物钟却完全混乱了。这表明，神经元关系到生物钟的稳定。

接下来，科学家们利用神经元基因突变将生物钟快进，然后在星形胶质细胞补回该基因，看是否能够将生物钟调节回来。以此来观察星形胶质细胞是如何处理与神经元之间的沟通问题的。

Tso说，我们的预期是SCN会继续遵循神经元的步伐不受星形胶质细胞的补回影响，因为SCN中神经元数量占明显优势，凭什么要听数量较少的星形胶质细胞调控呢？

但是，结果并非如此。“基因补回型星形胶质细胞+基因缺失型神经元组合”比“基因缺失型星形胶质细胞+基因缺失型神经细胞组合”慢了2小时。

科学家们的发现颠覆了形状胶质细胞只是“支持”细胞的说法。这一颠覆性的发现，也许并不是一个巧合。毕竟，纵观生物史上的傀儡政权还少吗？

原文标题：Astrocytes Regulate Daily Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus and Behavior

生物通：欧阳沐