上海交通大学两位教授发表Sci Rep文章揭示新的镇痛奥秘

　　

上海交通大学药学院王永祥教授团队与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心张马忠主任医生合作，在镇痛药地佐辛的分子作用机制研究中最近取得重要突破，首次阐明地佐辛的镇痛活性是通过激动脊髓μ-阿片受体（MOR）和抑制去甲肾上腺素重摄取 (NRI）。

这一研究成果公布在Nature旗下子刊Scientific Reports杂志上。

近20年来，由于不正确的疼痛治疗理念，处方阿片类镇痛药滥用和非法使用在美国大幅度蔓延，约200万病人对处方阿片类镇痛药物成瘾，每年处方阿片类药物死亡病人从1999年8,000例增加到2014年18,000例。此“阿片类药物流行病 (Opioid Epidemic)”在美国产生了较大的医疗、经济和社会问题，给美国政府和医疗界带来高度恐慌和冲击。最近美国卫生部部长前所未有地直接给美国每个医生写信，要求大幅降低阿片类药物处方量。与此相反，中国由于处方阿片类药物而成瘾和死亡几乎未见报道。这归功于中国政府强烈打击制毒、贩毒和吸毒，及社会、法律、医生、病人和病人家属主导的“疼痛用吗啡治疗会上瘾”的理念。同时，中国疼痛界采用较低成瘾的阿片类药物治疗疼痛也是重要原因之一，其中地佐辛做出了显著贡献。

地佐辛是阿片类镇痛药，其镇痛活性高，较少有呼吸抑制、便秘、镇痛耐受和成瘾等不良反应。因此地佐辛作为首仿药（该药于1990年由当年的美国惠氏公司研发上市，但于2000年撤除市场）于2009年在中国上市以来，广泛用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，并用于治疗内脏疼痛和癌症疼痛。其2015年销售额超过30亿人民币，约为中国单品种药物销售前第5位，占据中国阿片类镇痛药物44%市场 (2016年），而吗啡仅占2%。但是地佐辛的镇痛作用机制长期存在困惑甚至是错误的学术观点。在教科书、药物治疗指南及各种文献中，地佐辛无一例外地被认定为阿片受体混合激动-拮抗剂，认为μ-阿片受体部分激动/拮抗作用以及与κ-阿片受体/δ-阿片受体的相互作用介导其镇痛活性，并由此解释其具有较低的镇痛耐受性和成瘾性。

与此相反，王永祥教授团队采用疼痛动物模型、化学生物学和基因沉默等技术研究发现，地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓μ-阿片受体（占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（占40%），而不涉及其他药理学机制，包括激动脊髓κ-阿片受体或δ-阿片受体及抑制5-羟色胺重摄取。此外，抑制脊髓去甲肾上腺素重摄取被证明与地佐辛产生较少的镇痛耐受作用有关。有趣的是，美国9年前上市的他喷他多也通过MOR-NRI产生镇痛作用，公认是MOR-NRI这一新镇痛药类别的第一个上市药物。显然，上市已27年之久的地佐辛应是第一个MOR-NRI (first in class），尽管其镇痛作用机制刚刚被阐明。

王永祥教授团队对地佐辛镇痛作用机制的阐明，为地佐辛的重新分类、临床进一步广泛使用包括慢性疼痛和与吗啡联用，以及研发新型MOR-NRI药物及新剂型提供了突破性的生物学基础，为转化疼痛学增添了新的内容。

作者简介：

王永祥教授获加拿大不列颠哥伦比亚大学药理学博士学位并在美国斯坦福大学完成博士后研究。在美国跨国医药公司Elan Pharmaceuticals从事药理研究和新药研发多年，主持了首创类新药(ziconotide，Prialt®)的药理研究，该药已在美国和欧盟上市用于治疗慢性疼痛包括神经源性疼痛和癌症疼痛。回国后任上海交通大学药学院教授、博士生导师，兼任中国药理学会麻醉药理专业委员会委员、上海药理学会理事、上海医药工业研究院“国家新药研发重点实验室”学术委员会委员;国家自然科学基金会、国家发改委、教育部、科技部、上海市科委、江苏省科委和浙江省自然科学基金会等评审委员;“Amino Acids”(并为分科编辑), “Journal of Diabetes and Metabolism” (并为分科编辑), “Pharma Scientist”, “Pharmacologia”, “中国药理学通报”、“中国临床药理学与治疗学杂志”和“中国医药工业杂志”等专业杂志编委，以及多家国内外生物医药公司科学顾问。主持多项国家自然科学基金、国家科委“863”项目、国家重大新药创制专项、教育部和上海市科委等课题研究。在“Pain”, “BJP”, “Neuropharmacology”,“JMC” 和“JPET”等著名专业杂志发表100余篇同行评审论文，多项国际专利和多篇专著章节，多次应邀主持国际和国内学术会议并做大会报告，及其与生物医药公司合作的IND enabling study已在中国申报临床研究。获“药明康德生命化学研究奖”、“中国药学会科学技术奖”和“上海药学会科学技术奖”等奖项。主讲“药理学研究导论”(研究生)和“实验药理学”(本科生)，培养多名研究生。目前研究方向为转化药理学(包括疼痛和糖尿病靶点分子发现、验证和生物学特征研究和新型镇痛和抗2型糖尿病药物研发)和DNA甲基化基因沉默技术(包括肿瘤药理)。

张马忠，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心麻醉科主任医师、博士研究生导师、副院长。1992毕业于徐州医学院获医学学士学位；1994-1997年、2000-2003年就读于上海第二医科大学分别获得医学硕士学位和博士学位；2006年10月-2007年2月、2012年6月-2013年3月美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心（UPMC）、辛辛那提儿童医院访问学者。

原文摘要：

Dezocine exhibits antihypersensitivity activities in neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition

Dezocine is the number one opioid painkiller prescribed and sold in China, occupying 44% of the nation’s opioid analgesics market today and far ahead of the gold-standard morphine. We discovered the mechanisms underlying dezocine antihypersensitivity activity and assessed their implications to antihypersensitivity tolerance. Dezocine, given subcutaneously in spinal nerve-ligated neuropathic rats, time- and dose-dependently produced mechanical antiallodynia and thermal antihyperalgesia, significantly increased ipsilateral spinal norepinephrine and serotonin levels, and induced less antiallodynic tolerance than morphine. Its mechanical antiallodynia was partially (40% or 60%) and completely (100%) attenuated by spinal μ-opioid receptor (MOR) antagonism or norepinephrine depletion/α2-adrenoceptor antagonism and combined antagonism of MORs and α2-adenoceptors, respectively. In contrast, antagonism of spinal κ-opioid receptors (KORs) and δ-opioid receptors (DORs) or depletion of spinal serotonin did not significantly alter dezocine antiallodynia. In addition, dezocine-delayed antiallodynic tolerance was accelerated by spinal norepinephrine depletion/α2-adenoceptor antagonism. Thus dezocine produces antihypersensitivity activity through spinal MOR activation and norepinephrine reuptake inhibition (NRI), but apparently not through spinal KOR and DOR activation, serotonin reuptake inhibition or other mechanisms. Our findings reclassify dezocine as the first analgesic of the recently proposed MOR-NRI, and reveal its potential as an alternative to as well as concurrent use with morphine in treating pain.