杭州师范大学Nature子刊首次报道Ufmylation修饰的内质网稳态维持新作用

杭州师范大学医学院的研究人员发表了重要研究成果：首次发现内质网膜蛋白DDRGK1的Ufmylation修饰在内质网稳态维持中的作用，这种Ufmylation修饰在UPR级联信号通路中的调节机制为研究内质网稳态提供了新的思路。

　　

生物通报道：泛素化和类泛素化修饰介导的蛋白质降解及功能调控的转换控制着几乎所有动植物的生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复、转录和蛋白质质量控制等。它的异常会导致癌症、糖尿病、神经退行性疾病等人类多种重大疾病。它们的生物学意义涉及细胞生命活动的各个方面。该领域已成为现代生命科学研究的热点之一，在我国呈现蓬勃发展之势。

来自杭州师范大学医学院的研究人员发表了题为“A critical role of DDRGK1 in endoplasmic reticulum homoeostasis via regulation of IRE1α stability”的文章，首次发现内质网蛋白DDRGK1的Ufmylation修饰在内质网稳态维持中的作用，这种Ufmylation修饰在UPR级联信号通路中的调节机制为研究内质网稳态提供了新的思路。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，文章的通讯作者为杭州师范大学丛羽生教授和鞠振宇教授，第一作者为杭州师范大学助理研究员刘江博士和王莹博士。研究得到国家基础研究计划（973）、国家自然科学基金（面上项目和青年项目）等项目的资助。

Ufmylation（Ufm1修饰）是最新被鉴定的一种类泛素化修饰。与泛素化修饰类似，Ufm1修饰是由一个特定的E1 样活化酶（Uba5）、E2 样结合酶（Ufc1）和一个E3样连接酶（Ufl1，又称NLBP）来催化完成。DDRGK1是第一个被鉴定的Ufmylation修饰蛋白，调控并维持NLBP的E3活性，是Ufmylation修饰重要的调节因子。

目前关于Ufmylation修饰的生物学功能及作用机制仍不清楚。研究报道E1（Uba5）、E3（NLBP）和DDRGK1的基因敲除小鼠胚胎致死，说明Ufmylation修饰系统的在细胞生命活动中至关重要的作用。

杭州师范大学丛羽生教授课题组首次发现内质网蛋白DDRGK1的Ufmylation修饰在内质网稳态维持中的作用。研究发现DDRGK1的Ufmylation修饰介导了和内质网跨膜蛋白IRE1α的相互作用，通过调节IRE1α蛋白的稳定性抑制内质网应激及细胞凋亡的过程。深入研究发现基因沉默DDRGK1能够抑制促细胞存活的IRE1α-XBP1信号通路以及活化促凋亡的PERK-EIF2α-CHOP信号通路。

内质网稳态的维持对维护胞内蛋白稳态平衡和内环境稳定起到重要作用。当细胞经历缺氧、钙离子稳态失衡、糖基化异常或内质网内蛋白合成急剧增加时，就会造成腔内未折叠蛋白聚集体的形成，引发内质网应激，激活细胞的内质网应激反应（unfolded protein response, UPR）。UPR是一种复杂的多信号级联反应通路，主要由内质网跨膜蛋白ATF6、PERK和IRE1三条途径介导。内质网稳态失衡是癌症和糖尿病等多种人类重大疾病发病的分子基础。Ufmylation修饰在UPR级联信号通路中的调节机制为研究内质网稳态提供了新的思路。因此，揭示Ufmylation修饰在内质网稳态维持以及人类重大疾病中的作用机制具有重要的科学意义。

原文摘要：
A critical role of DDRGK1 in endoplasmic reticulum homoeostasis via regulation of IRE1α stability
Disturbance of endoplasmic reticulum (ER) homoeostasis induces ER stress and leads to activation of the unfolded protein response (UPR), which is an adaptive reaction that promotes cell survival or triggers apoptosis, when homoeostasis is not restored. DDRGK1 is an ER membrane protein and a critical component of the ubiquitin-fold modifier 1 (Ufm1) system. However, the functions and mechanisms of DDRGK1 in ER homoeostasis are largely unknown. Here, we show that depletion of DDRGK1 induces ER stress and enhances ER stress-induced apoptosis in both cancer cells and hematopoietic stem cells (HSCs). Depletion of DDRGK1 represses IRE1α-XBP1 signalling and activates the PERK-eIF2α-CHOP apoptotic pathway by targeting the ER-stress sensor IRE1α. We further demonstrate that DDRGK1 regulates IRE1α protein stability via its interaction with the kinase domain of IRE1α, which is dependent on its ufmylation modification. Altogether, our results provide evidence that DDRGK1 is essential for ER homoeostasis regulation.