杨晓红博士Cell发表癌症评述：癌转移的关键研究突破

　　生物通报道：Cell杂志社高级编辑杨晓红（Xiaohong Helena Yang）博士早年毕业于中山大学，现任Cell出版社编务拓展顾问和Cancer Cell高级编辑。在最新一期（2月9日）Cell杂志上，她发表了题为“Metastasis: Slipping Control”的评述文章，以回忆录《坚韧》作者Elizabeth Edwards的话为引，介绍了近期癌转移研究的新进展。

癌症是如何找到一处新家，变为转移性恶性肿瘤的呢？答案很简单：这个是复杂的过程。随着癌症的形成和发展，一些癌细胞设法从原发性肿瘤扩散出来，穿过循环系统，并浸润和定居在远端器官中，最终形成临床可检测的癌转移。正是由于癌转移过程的复杂性，以及技术和实验上的瓶颈，目前系统地研究癌转移并不容易，转移性癌症仍然主要是不可治愈和致命性的。不过随着更多的病理生理相关的疾病模型的出现和技术的进步，如成像和单细胞测序技术，近期的研究也逐渐开始描绘出了一个更清晰的图像。

在成功切除原发性肿瘤后，为何某些患者的癌症会变为为转移性癌症呢？答案可能与转移性扩散的时间有关。此前来自几种肿瘤类型的数据分析表明，癌症扩散可以发生在癌症发展的较早时期，这与传统的观点大相径庭，而且这种早期扩散的作用机制，至今科学家们也不是很清楚。

去年Nature上发表的两篇论文提供了关于乳腺癌如何发生的重要线索：研究人员发现即使在肿瘤发展之前，具有特定分子变化的乳腺癌细胞也可以扩散到器官，长时间的保持沉默，然后被唤醒，形成侵袭性的、致命的乳腺癌转移。第一项研究指出乳腺癌细胞中的两个变化——一个开启癌基因和一个关闭抑癌因子，可激发细胞从乳腺组织迁移到肺部和身体的其他部分。在那里，细胞保持安静，直到一个生长开关被激活，并在肺部开始出现转移。第二项研究则研究了乳腺癌的早期阶段，包括DCIS（导管原位癌，一种非侵入性的乳腺病变），因为接受治疗的DCIS女性有2%到3%死于癌转移，但却从没有发展出原发肿瘤。这种现象最好的解释是，早期转移发生在DCIS之前或其发展的时候。

在癌转移的许多步临床表征中，器官肿瘤转移灶克隆形成（organ colonization）可能是最限速的，因为大多数达到新器官的癌细胞还不能在新的微环境中存活，其中一部分会进入休眠状态。

今年的两个研究组从不同的角度剖析了转移定殖的新机制，来自西班牙研究人员通过一种被称作蛋白CD36的标志物鉴定出转移起始细胞（metastasis-initiating cell，MIC）。这种在肿瘤细胞膜中发现的蛋白负责摄取脂肪酸，CD36活性和对脂质代谢的依赖性可将转移起始细胞与其他的肿瘤细胞区分开来。

研究人员在来自具有不同侵袭性程度的口腔癌病人的样品中发现转移性CD36+细胞。在分析的口腔癌中，少量的细胞经发现具有启动转移的能力。让不会发生转移的肿瘤表达CD36使得它们产生转移性。而且研究人员也证实CD36对转移的影响对黑色素瘤细胞和官腔乳腺癌细胞是一样的。类似地，对病人样品的统计学分析结果揭示出卵巢癌、膀胱癌和肺癌转移也是依赖于CD36。

这项研究在免疫抑制小鼠和具有完整免疫系统的小鼠体内证实了阻断CD36蛋白的抗转移效应。所有的测试结果都取得类似的结果。当给这些小鼠接种肿瘤细胞时，抑制CD36会完全清除它们的转移潜力。此外，注射阻断CD36的抗体到已建立转移瘤的小鼠体内会导致20%的小鼠完全清除转移瘤，而对其他的小鼠而言，它们的转移病灶数量和它们的大小发生80%-90%的显著下降。

在另一项研究中，Sanger研究院的研究人员借助敲除了单个基因的多种基因工程小鼠对肿瘤转移过程进行了研究。他们筛选了810个基因在其中发现了23个促进或抑制皮肤肿瘤细胞向肺部扩散的基因。从中研究人员共发现23个参与癌细胞转移调控的基因，并且证明靶向其中一个基因——Spns2能够显著抑制肿瘤扩散。

研究指出，移除Spns2基因会引起最显著的变化，可以大大抑制肿瘤向肺部的扩散。随后研究人员又检测了该基因对其他癌症扩散的作用，包括结肠癌，肺癌和乳腺癌，并发现敲除Spns2也会抑制这几种癌症的转移。作者认为，Spns2基因的缺失会导致肿瘤转移灶的形成受到显著抑制，因此该基因代表了一个新的药物靶点。研究发现缺失Spns2基因的小鼠其免疫细胞的比例也不同于正常小鼠，似乎该基因的缺失会促进免疫系统清除癌细胞。靶向该基因的药物或许可以帮助抑制或阻止癌细胞向身体其他部位的扩散。Nature最新论文发现23个癌转移基因：靶向一个减少四分之三癌转移

这两项研究都为了验证提出的理论进行了体内实验证明，表明CD36和SIP1-SPNS2 axis可以作为对抗癌转移治疗的潜在药物靶标。而且这两项研究也都指出了脂质在癌转移中至今未被充分发现的作用。未来对这些具有多种生理功能的物质展开研究，也许将能找到控制癌症转移的新方法。

此外，去年年底比利时鲁汶天主教大学的著名科学家Peter Carmeliet教授研究组也提出了癌症转移研究的新观点：他们发现癌细胞扩增到机体其它部位的过程需要一种特殊的血管：淋巴管（lymphatic vessels），而脂肪在其中扮演了重要的角色。这将为研发限制癌细胞淋巴管脂肪利用的新治疗方法铺平道路。

“饿死癌细胞”近年来成为了一个热门的话题，其原理就是切断肿瘤的营养供给，而其中很重要的一步就是阻止癌细胞扩增的营养供给。过去十年间，科学家们都希望通过血管新生angiogenesis这一著名的癌细胞生长扩散助手来阻断癌症的脚步，目前已经研发出了一些药物。但是出人意料的是这些药物，也称为抗血管生成治疗（anti-angiogenic）虽然能延缓一些癌症的生长，但是却无法提高患者的生存率。

这篇最新文章从淋巴管入手，可以说是另辟蹊径。淋巴管不同于血管，前者需要更多的脂肪/脂肪酸，利用药物阻止淋巴管对脂肪的利用能限制淋巴管的生长，这是首次针对淋巴管营养物质利用的研究成果。从2013年的一篇Cell文章开始，他革新了癌症代谢学研究领域

（生物通：张迪）

作者简介：

杨晓红（Xiaohong Helena Yang）博士，1988年就读于中山大学生物化学专业，1993年在美国Emmanuel College获生物学主专业和化学副专业理学学士学位，2000年获美国Stony Brook University遗传学博士学位，后在Dana-Farber Cancer Institute、Introgen Therapeutics公司、Isis Pharmaceuticals公司、哈佛大学医学院、麻省总医院等学术和企业机构任研究员、高级研究员、讲师等职位。2008年起就职于著名的出版社Cell Press，担任Cancer Cell杂志科学编辑，现任Cell出版社编务拓展顾问和Cancer Cell高级编辑。

杨晓红博士是卓有成就的分子遗传与生物化学研究学者，在JBC, PNAS, Mol.Cell, Methods Enzymol., Genes Dev.等期刊发表了研究论著，在十多个学术机构和国际会议应邀作学术演讲。

原文摘要：

Metastasis: Slipping Control


I think that it is our intention to deny cancer any control over us. —Elizabeth Edwards (interviewed on 60 Minutes)


“And now here it was again, now grown, now in its new home.” In her book Resilience, Elizabeth Edwards recalls what raced through her mind when she learned that her cancer had come back and had metastasized. After surgery, radiation, and chemotherapy, she thought that the cancer “had been chased away.”

How does cancer find a new home and become metastatic? The short answer is simple: it is complicated. As cancer forms and develops, some cancer cells manage to be disseminated from the primary tumor, travel through the circulatory system, and infiltrate and colonize distant organs, eventually forming clinically detectable metastasis. Given the complexity of the metastatic process and technical and experimental bottlenecks, systematically investigating metastasis has been challenging, and to this date, metastatic cancer also remains largely incurable and fatal. Nevertheless, with the availability of more pathophysiologically relevant disease models and technological advances in areas such as imaging and single-cell sequencing, recent studies are beginning to paint a clearer picture.