清华大学生科院Nature Genetics发文：早期胚胎谱系特异表观基因组研究

　　

清华大学生命科学学院，新加坡A*STAR分子细胞生物学研究所等处的研究人员发表了题为“Dynamic epigenomic landscapes during early lineage specification in mouse embryos”的文章，解析了小鼠早期胚胎发育谱系分化过程中表观基因组动态调控，系统报道了哺乳动物早期谱系分化过程中表观遗传信息是如何建立和动态调控的。

这一研究成果公布在Nature Genetics杂志上，文章的通讯作者为清华大学生命科学学院颉伟研究员。第一作者为清华大学生命学院张宇，向云龙，尹强宗和杜振海。

据报道，哺乳动物的器官及组织均是由一个全能性受精卵不断分裂和分化而形成的。在受精后，很多亲代的表观遗传信息如DNA甲基化等会被擦除，而子代的表观基因组随之重新建立。包括颉伟实验室等研究组前期的工作证明组蛋白修饰在胚胎着床前同样大部分也会被擦除。在早期胚胎发育过程中，子代表观遗传信息如何建立并参与调控细胞分化发育是个体发育研究的基本问题之一。

然而由于实验材料的稀缺和细胞谱系分离的困难，人们对早期胚胎中细胞命运决定过程中表观遗传信息的建立和动态调控知之甚少。

在这篇文章中，研究人员仔细分离了小鼠胚胎着床前后（E3.5至E7.5）发育过程中分化出的11种组织，并研究了该谱系分化过程中的转录动态变化。同时，利用前期与新加坡A*STAR研究所合作实验室开发的少量DNA建库方法（TELP），研究者成功建立了一种全基因组单碱基分辨率甲基化检测方法，STEM-seq。以此为基础，研究者获得了以上组织单碱基测序精度全基因组甲基化图谱。

a, 小鼠胚胎E3.5至E7.5早期胚胎发育谱系分化示意图。b,小鼠早期胚胎Hoxa基因簇附近甲基化分布情况。c, 模式图显示受精卵至E7.5天早期谱系分化过程中甲基化动态变化。

研究发现，CG和CH甲基化位点均存在亲本及谱系特异甲基化重建模式。其中胚内及胚外组织的甲基化水平在关键调控因子启动子及DNA甲基化谷（DNA methylation valley）区域出现显著差异。

另外，利用实验室前期开发的高灵敏染色质三维构象捕捉方法sisHi-C，研究人员检测了早期胚胎发育过程中不同谱系染色质的高级结构，并发现着床前胚胎父本基因组去甲基化以及着床后胚外组织甲基化重建模式均与染色体高级结构区间（compartment）高度相关。而在后期的原肠运动过程中，不同胚层间甲基化动态调控主要发生在局部区域。通过寻找这些甲基化动态变化区域，研究者鉴定了这个时期可能的基因表达调控元件如增强子以及潜在的调控转录因子。最后，研究人员发现胚胎着床后甲基化重建过程以及谱系差异甲基化在体外发育的胚胎中可以较好的重现，提示这个过程并不完全依赖于胚胎的母体着床。

这些研究系统地揭示了哺乳动物中早期胚胎谱系分化及细胞命运决定过程中表观遗传信息的建立和动态调控过程。

原文标题：

Dynamic epigenomic landscapes during early lineage specification in mouse embryos