华人免疫大牛Science，Nature子刊连发文章：免疫细胞对癌症免疫疗法的影响

　　

生物通报道：密歇根大学医学院外科、免疫学与生物学教授邹伟平(Weiping Zou)博士主要从事肿瘤、免疫、炎症及医学转化等领域的研究，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用上取得了一系列重要成果，为人类的健康以及生命医学的发展做出了卓越的、具有重大影响的成绩。他也是国际上论文被引用次数最多的生命科学家之一。

近期其研究组接连在Nature Immunology，Science Immunology杂志上发文，解析了特殊疫细胞的特殊功能，及其对癌症免疫疗法的影响，从一个方面解答了为何癌症免疫疗法会出现疗效个体差异的问题。

免疫细胞本来被训练成为抵抗身体入侵者的一道防线，但它们也存在缺陷，因此癌症得以发展。从T细胞研究上来说，目前科学家们主要聚焦于效应T细胞研究，其中部分原因是由于效应T细胞能够直接调控肿瘤免疫反应的进程。

但是邹教授研究组的一项成果另辟蹊径，指出：如果问题不在于效应T细胞，而是在细胞链上就出现问题，那该怎么办呢？

为此，研究人员分析了初始T细胞（naïve T-cells），这是一类尚未被关注的免疫细胞，能分化成效应T细胞，发挥作用。

“人们没有意识到这个问题不仅可能来自效应细胞本身，而且也可能源于初始细胞的缺陷，我们发现患有癌症的患者中的初始细胞已经存在问题，如果初始细胞在功能上受损，那么效应细胞也不会健康”，邹教授说。

目前初始T细胞在癌症中的功能，科学家们了解的很少，而且此类细胞在肿瘤微环境中很少见——肿瘤微环境就是癌症和免疫细胞之间的传统战场。

这项新研究发现，肿瘤新陈代谢会影响初始T细胞的活性，肿瘤细胞往往需要大量的葡萄糖，而葡萄糖的代谢会产生乳糖。乳糖对于天然T细胞的功能具有负面的租用。一旦乳糖水平过高，T细胞将会受到严重的损伤，甚至导致死亡。

现在预测癌症免疫治疗效果的研究重点都在记忆T细胞以及效应T细胞上，而这一新研究在提供了新的可能。

邹教授表示，“是，目前看到的是效应T细胞的问题，但必须记住，首先，初始T细胞在功能上受到肿瘤代谢的损伤”。

研究人员希望能通过控制细胞代谢过程修复T细胞的功能，让这一方法能够有助于提高癌症免疫疗法的治疗效果。一些早期临床试验正在检测靶向乳酸途径的新方法。研究人员希望这可以提供一个理论结合免疫治疗与调节代谢的方法。

邹教授说：“当有更多的健康初始T细胞，就能有更多健康的效应T细胞，这将能克服我们用免疫疗法所看到的一些耐药性。”

另外一篇文章中，邹教授研究组指出清除Treg细胞并不等于阻止了它们所有的抑制活性，当Treg细胞死亡的时候，它们不仅不会失效，而且会变得更加有抑制能力，因此细胞死亡后整个免疫抑制的机器仍在运转。

Treg细胞是免疫系统中起着抑制免疫反应活性的作用。在正常情况下，T细胞能够抵抗外界侵染，而在任务完成之后，Treg细胞则会释放信号终止免疫反应。癌症的免疫治疗是通过提高免疫系统的活性来抵抗癌症，而Treg抑制免疫细胞的活性则能够限制癌症免疫疗法的效果。

然而，临床试验表明单纯地清除体内的Treg细胞并没有增强癌症免疫疗法的效果，而其中的原因而并不清楚。

研究人员发现Treg细胞是一柄双刃剑，Treg细胞存活的情况下会起到免疫抑制的作用，而死亡之后则会变得更加具有抑制性。

这项研究则表明，当Treg细胞死亡之后，他们仍会释放出大量的小分子代谢产物 ATP，常规情况下ATP能够帮助机体供能，而死亡后的Treg细胞则会快速地将ATP转化为腺嘌呤，腺嘌呤进一步靶向T细胞表明的一类受体，进而影响T细胞的正常功能。

（生物通：万纹）

原文标题：

Suppression of FIP200 and autophagy by tumor-derived lactate promotes naïve T cell apoptosis and affects tumor immunity
Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.aan4631, published online Nov. 17, 2017

Oxidative stress controls regulatory T cell apoptosis and suppressor activity and PD-L1-blockade resistance in tumor