蛋白质研究新方法拓宽了疾病的分子基础

在分子水平了解蛋白质功能是理解疾病的基础。《科学》杂志刊登了圣母大学研究团队的最新研究成果——如何解析IDPs蛋白。

　　

蛋白质是氨基酸链折叠而成的三维结构，被赋予了与其他分子互动的外形。多数蛋白是刚性结构，固有无序蛋白（intrinsically disordered proteins，IDPs）却是软趴趴的、未被折叠成规则结构的一类蛋白。所有蛋白之中，大于30%属于这类无序蛋白。

IDPs的功能很难被确切理解，它们像水一样的属性让蛋白质的精确尺寸提取、相互作用力测量等工作异常困难。

“解析刚性结构蛋白的方法虽然都是极好的，但是并非适用于所有蛋白质研究。更糟糕的是，目前用于研究IDPs的两种常用方法，生成的结果常常相互矛盾，”文章作者生物物理学家Patricia Clark说。“所以，我们开发了一个全新的分析程序来解决这个问题。”

与芝加哥生化和分子生物学系教授Tobin Sosnick合作，Clark等人开发了一款全新的小角度X射线散射（SAXS）分析方法以提取IDPs的尺寸。蛋白质被放置在X射线束的路径之中，X射线的散射模式包含了蛋白大小、形状等信息。

与旧的SAXS方法相比，这款新工具的X射线散射模式的覆盖范围更广，适合计算机模拟不同混乱程度的IDP结构模式。

研究人员在文中探讨了分别使用新SAXS和荧光共振能量转移（fluorescence resonance energy transfer，FRET）研究IDPs的结果。

FRET采用荧光分子标记蛋白，通过计算荧光分子之间距离确定IDPs的大小和形状。研究人员发现，IDP组分间互动比它们与周围分子的互动更强烈，因此导致了更多的倒塌结构。

SAXS分析法表明，IDPs的软趴趴结构与“真正的随机结构”非常接近，这种形态能阻止IDPs与其他蛋白不必要地发生相互作用。

Clark说，包括癌症在内，许多疾病都出于异常突变引发的蛋白质性质变化，以至于蛋白质无法和自身或其他蛋白正确地相互作用。这项研究为精细研究IDPs的折叠和错误折叠机制铺路，为阻止蛋白质错误折叠疾病开创了新战略。

尽管这是一个方法学上的基础性工作，但其影响层面将会非常广泛。

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原文检索：
Innovative scattering analysis shows that hydrophobic disordered proteins are expanded in water. Science, Vol 358, Issue 6360, p. 238