中科院上海生科院蔡时青研究组Cell子刊解析钾离子通道功能调控

　　

生物通报道：在内质网（ER）中，通道亚基的四聚体装配对于K+通道的表面表达和功能，是至关重要的，但是这一过程背后的分子机制，仍然是不清楚的。近期，来自中科院上海生命科学研究院神经科学研究所蔡时青研究员带领的研究小组通过遗传筛选发现，ER中含有J结构域的分子伴侣（J蛋白），对于秀丽隐杆线虫和人类细胞中ether-a-go-go相关基因（ERG）K+离子通道的生物合成及生理学功能，是至关重要的。

本文通讯作者是中科院上海生命科学研究院神经科学研究所离子通道调控研究组组长、博士生导师蔡时青研究员。蔡时青博士1997年毕业于中国农业大学，2002年于中科院上海植物生理生态研究所获博士学位，2004年至2009年在美国新泽西医科牙科大学从事博士后研究。2009年回国担任中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所离子通道调控研究组组长、博士生导师。2011年入选中国科学院“****”择优支持。主要研究离子通道功能调控和神经系统老化机制。延伸阅读：蔡时青研究组最新文章揭示离子通道功能调控机制。

功能性的离子通道是由单个亚基组装形成的。例如，四个K +通道亚基被循环排列形成离子选择性孔道，离子穿过脂质膜的物理途径。因此，齐聚反应对于离子通道的功能是必不可少的，因为它们的传导、离子选择性和门控，都依赖于亚基之间的相互作用，并且它们到质膜结构的运输需要合适的四级结构。因此，离子通道的折叠、装配以及运输背后的细胞过程需要精确调节，才能达到适当的通道密度和在质膜中发挥作用。然而，调节内质网（ER）中通道亚基组装成功能性低聚物的分子机制，我们还知之甚少。

在这项研究中，研究人员通过遗传筛选发现，ER中含有J结构域的分子伴侣（J蛋白），对于秀丽隐杆线虫和人类细胞中ether-a-go-go相关基因（ERG）K+离子通道的生物合成及生理学功能，是至关重要的。人类J蛋白DNAJB12和DNAJB14可通过一种热休克蛋白（HSP）70依赖性的机制，促进ERG（和Kv4.2）K+通道亚基的四聚体装配，而在体外和线虫中，没有经过齐聚反应的突变DNAJB12，本身不能将ERG通道亚基装配成四聚体。过表达DNAJB14可显著修复人类ether-a-go-go相关基因（hERG）突变通道（与长QT综合征LQTS有关）的缺陷功能。因此，分子伴侣蛋白对于K+通道的亚基稳定性和组装，是必需的。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Tetrameric Assembly of K+ Channels Requires ER-Located Chaperone Proteins
Summary
Tetrameric assembly of channel subunits in the endoplasmic reticulum (ER) is essential for surface expression and function of K+ channels, but the molecular mechanism underlying this process remains unclear. In this study, we found through genetic screening that ER-located J-domain-containing chaperone proteins (J-proteins) are critical for the biogenesis and physiological function of ether-a-go-go-related gene (ERG) K+ channels in both Caenorhabditis elegans and human cells. Human J-proteins DNAJB12 and DNAJB14 promoted tetrameric assembly of ERG (and Kv4.2) K+ channel subunits through a heat shock protein (HSP) 70-independent mechanism, whereas a mutated DNAJB12 that did not undergo oligomerization itself failed to assemble ERG channel subunits into tetramers in vitro and in C. elegans. Overexpressing DNAJB14 significantly rescued the defective function of human ether-a-go-go-related gene (hERG) mutant channels associated with long QT syndrome (LQTS), a condition that predisposes to life-threatening arrhythmia, by stabilizing the mutated proteins. Thus, chaperone proteins are required for subunit stability and assembly of K+ channels.