南京大学模式动物研究所PNAS发表p53研究新成果

　　

生物通报道：1月3日，在《PNAS》发表的一项研究中，来自南京大学模式动物研究所、江西中医学院和美国弗吉尼亚大学等处的研究人员证实，在小鼠胚胎发育过程中，p53通路参与细胞的竞争。

这项研究的通讯作者是南京大学模式动物研究所的刘耕（Geng Liu）博士。刘耕博士早年毕业于武汉大学生物化学专业，1999年获美国德克萨斯大学基因与发育博士学位，并在美国M.D.Anderson癌症中心进行博士后工作，2006年加入南京大学模式动物研究所，其实验室主要运用和通过遗传学及细胞生物学等多种手段与模式研究肿瘤抑制基因p53的作用机制及其和负向调节因子Mdm2的相互作用。去年，刘耕博士带领的研究小组证实，髓系中的p53调控炎症微环境，抑制了肠肿瘤发生与侵袭。这一研究发现发布在2016年10月22日的《Cell Reports》杂志上。相关阅读：南京大学Cell子刊发表p53研究新成果。

p53蛋白，在小鼠中是由Trp53基因编码，在人类中是由TP53基因编码，被视为基因组的守护者。作为一个重要的抑癌基因，p53基因突变存在于大约一半的人类肿瘤中。p53的主要作用是作为一种转录因子，在急性应激条件下能够触发细胞周期阻滞、细胞凋亡和衰老。简而言之，p53可作为一个传感器，整合细胞接触的压力信号，然后决定细胞的命运：生存还是死亡。

由于p53基因对于决定细胞最终命运的重要性，它的活动必须受到严格调控。经过多年的研究，我们已经了解到，翻译后调控机制对于调节p53的活化，起着主导作用。在所有的调控因子当中，小鼠MDM2和MDM4是两个重要的负调节因子，使p53的活性在生理条件下保持一个非常低的水平。MDM2的作用是作为一个E3泛素连接酶，负责p53降解，而MDM4——MDM2的同系物，似乎通过掩盖p53的转录激活结构域，而抑制p53。MDM2或MDM4缺失，都会导致小鼠的胚胎致死，这可能通过p53的共同缺失而得以修复。应激反应，如辐射和癌基因的异常激活，能够缓解MDM2和MDM4对p53蛋白的抑制，从而导致强大的p53活化和随后的细胞周期阻滞或凋亡。除了急性压力——导致强大的p53活化，生物体也连续暴露在低应力，包括氧化应激、内质网应激、炎症、复制诱导的DNA损伤，以及其他压力，这可能会导致不同的p53活性的诱导。然而，一个细胞如何响应低水平的p53活性，还不是很清楚。

组织适应度（fitness）取决于不适合细胞的消除。与生长停滞或凋亡细胞的经典自主反应形成对比，一个非细胞的自主机制——称为细胞的竞争，首先在Drosophila发现——可根据细胞与其周围细胞的相对“适应度”，决定细胞是生存还是被淘汰。因此，在竞争激烈的环境中，有生活力但适应度不好的细胞可能会被淘汰，以确保组织和生物体的总体适应度。

在这项研究中，研究人员在小鼠中使用了一种Mdm2和MDM4单倍剂量不足的方法，来模拟体内的轻度p53激活。有趣的是，虽然MDM2 + /−MDM4 + /−双重杂合子小鼠表现出正常的胚胎发育，在胚胎发育过程中MDM2 + /−MDM4 + /−双重杂合子细胞在基因拼接胚胎中胜出，在那里它们被野生型细胞包围。

当p53的一个副本被删除时，这种效应被解除，从而表明“MDM2 + /−MDM4 + /−双杂合细胞的“不健康”表型是由轻度增加的p53活性介导的。因此，该研究发现，不是以一种细胞自主性的方式诱导细胞周期阻滞和凋亡，而是在哺乳动物胚胎发育过程中温和的p53活性有助于非细胞自主的细胞竞争，以确保机体的健康。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
p53 pathway is involved in cell competition during mouse embryogenesis
Abstract：The function of tumor suppressor p53 has been under intense investigation. Acute stresses such as DNA damage are able to trigger a high level of p53 activity, leading to cell cycle arrest or apoptosis. In contrast, the cellular response of mild p53 activity induced by low-level stress in vivo remains largely unexplored. Murine double minute (MDM)2 and MDM4 are two major negative regulators of p53. Here, we used the strategy of haploinsufficiency of Mdm2 and Mdm4 to induce mild p53 activation in vivo and found that Mdm2+/−Mdm4+/− double-heterozygous mice exhibited normal embryogenesis. However, closer examination demonstrated that the Mdm2+/−Mdm4+/− cells exhibited a growth disadvantage and were outcompeted during development in genetic mosaic embryos that contained wild-type cells. Further study indicated the out-competition phenotype was dependent on the levels of p53. These observations revealed that cells with mild p53 activation were less fit and exhibited altered fates in a heterotypic environment, resembling the cell competition phenomenon first uncovered in Drosophila. By marking unfit cells for elimination, p53 may exert its physiological role to ensure organ and animal fitness.