苏州大学eLife发表最新成果：静脉是如何分化和维持的

　　

动静脉分化是心血管系统发生与重塑过程的关键环节，目前有关动脉的分化调控研究相对较多，而对静脉生成的分子机制尚了解很少。最近来自苏州大学唐仲英血液学研究中心何玉龙教授课题组的研究人员发表了有关静脉分化与维持的分子调控机制的最新成果，发现血管生成素受体Tie2能通过调节COUP-TFII介导静脉的分化与维持。

这一研究成果公布在eLIFE杂志上，阐明了血管分化过程中Tie2介导的信号途径在静脉内皮细胞命运决定中的关键作用，也为阐明静脉疾病的病理机制、以及研制靶向Tie2血管相关药物提供了重要依据。

Tie2信号途径在血管内皮细胞存活与血管成熟过程中起重要作用，其激活突变与静脉异常生成有关。何玉龙教授的研究团队与合作者利用靶向Tie2的基因敲除小鼠，通过全身性或在内皮细胞特异性敲除Tie2的研究，揭示出小鼠胚胎期缺失Tie2或减弱该信号途径能够导致皮肤静脉生成受阻，而且肠系膜动静脉对齐生成异常。

并且研究人员通过出生后诱导敲除Tie2基因，发现这会导致视网膜新形成的静脉退化，并伴有血管瘤样血管丛形成，以及成年小鼠皮肤与视网膜静脉曲张等病理变化。进一步的机制研究表明，Tie2信号途径通过调控静脉生成关键转录因子COUP-TFII蛋白的稳定性，从而在静脉分化与维持过程中起关键作用。

这一研究成果阐明了血管分化过程中Tie2介导的信号途径在决定静脉内皮细胞命运中的关键作用，也为阐明静脉疾病的分子发生机制以及研制靶向Tie2的血管相关药物提供了重要依据。

图 Tie2信号途径介导静脉分化与维持的机制。A-C通过诱导基因敲除降低Tie2介导的信号导致视网膜静脉血管瘤样血管丛形成（A）、以及成年小鼠皮肤静脉（B）与视网膜静脉曲张（C）等病理变化（箭头所示)；D. Tie2通过PI3K/AKT信号途径调控静脉生成关键转录因子COUP-TFII蛋白的稳定性，从而在静脉分化与维持过程中起关键作用。

此外，何玉龙教授课题组还与中科院生物物理所秦志海教授课题组合作，利用在巨噬细胞敲除Tie2小鼠模型开展肿瘤研究，并发现巨噬细胞Tie2信号途径在化疗后肿瘤血管的再生与肿瘤复发中起重要作用，该研究成果已于12月1日发表在肿瘤领域知名杂志《Cancer Research》上。

原文摘要：

Angiopoietin receptor Tie2 is required for vein specification and maintenance via regulating COUP-TFII

Mechanisms underlying the vein development remain largely unknown. Tie2 signaling mediates endothelial cell (EC) survival and vascular maturation and its activating mutations are linked to venous malformations. Here we show that vein formation are disrupted in mouse skin and mesentery when Tie2 signals are diminished by targeted deletion of Tek either ubiquitously or specifically in embryonic ECs. Postnatal Tie2 attenuation resulted in the degeneration of newly formed veins followed by the formation of haemangioma-like vascular tufts in retina and venous tortuosity. Mechanistically, Tie2 insufficiency compromised venous EC identity, as indicated by a significant decrease of COUP-TFII protein level, a key regulator in venogenesis. Consistently, angiopoietin-1 stimulation increased COUP-TFII in cultured ECs, while Tie2 knockdown or blockade of Tie2 downstream PI3K/Akt pathway reduced COUP-TFII which could be reverted by the proteasome inhibition. Together, our results imply that Tie2 is essential for venous specification and maintenance via Akt mediated stabilization of COUP-TFII.