Cell子刊：合成性致死癌症治疗方法

　　

生物通报道：所谓合成致死（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可以特异性的杀死癌细胞，不危害健康细胞。这样的策略有望实现更有效毒性更低的个性化癌症治疗，是抗癌药物研究的一个新方向。

近几十年来，人们对合成致死寄予了厚望，但它的潜力并未得到充分挖掘，近期来自加州大学圣地亚哥分校等处的一组研究人员采用了多物种方法，研发出来一种与癌症治疗有关的合成致死相互作用技术。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

首先研究人员在酵母超过16万个相互作用中进行筛选，这些相互作用包人肿瘤抑制基因 (tumor suppressor genes ，TSG) 直系同源基因与编码靶向跨多个遗传毒性环境的药物基因之间的相互作用。根据这些信号，研究人员在HeLa 细胞中评估了上千个 TSG 药物组合，从中找到了保守的合成致死相互作用网络。

之后，研究人员又对这一网络进行分析，发现了跨环境与共享基因功能的相互作用稳定性，能提高人体癌细胞中可观察到相互作用的几率。利用这一方法，研究人员找到了未来优先选择的TSG 药物组合方法，并在细胞，或患者生存等基础上验证了这些相互作用。

合成性致死方法可以靶向作用一系列细胞缺陷，包括DNA修复、细胞循环控制及代谢的改变，也可以用于靶向作用肿瘤细胞和其周围正常细胞的相互作用。

此前Moffitt癌症中心的研究人员曾利用合成性致死方法，对携带BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌病人进行治疗，BRCA1在修复损伤DNA上扮演着重要角色，而携带BRCA1或BRCA2突变的女性往往患乳腺癌及卵巢癌的风险较高，因为其机体细胞不能进行适当地DNA修复。这就表明BCRA突变的乳腺癌细胞或许对于靶向作用DNA的药物相当敏感，实验室研究结果显示，靶向作用另外一种DNA修复蛋白PARP的制剂可以有效杀灭BCRA突变的癌细胞，目前有一些PARP抑制剂正在临床上针对乳腺癌病人进行试验，而且早期实验结果很好。

合成致死研究除了有助于个性化癌症治疗，也可以帮助人们挖掘其他疾病药物的抗癌潜力。例如Tel Aviv大学的研究人员开发了一个鉴定合成致死相互作用的新算法。他们通过分析癌症临床样本的遗传学和分子数据（拷贝数、DNA测序、基因表达、shRNA等），全面鉴定了癌细胞中的合成致死基因，生成了癌症合成致死的核心网络。研究显示，这样的网络能够预测基因的重要性、细胞对药物应答以及患者的预后情况。Cell：揭示癌症特有的致命弱点

原文摘要：

A Network of Conserved Synthetic Lethal Interactions for Exploration of Precision Cancer Therapy

An emerging therapeutic strategy for cancer is to induce selective lethality in a tumor by exploiting interactions between its driving mutations and specific drug targets. Here we use a multi-species approach to develop a resource of synthetic lethal interactions relevant to cancer therapy. First, we screen in yeast ∼169,000 potential interactions among orthologs of human tumor suppressor genes (TSG) and genes encoding drug targets across multiple genotoxic environments. Guided by the strongest signal, we evaluate thousands of TSG-drug combinations in HeLa cells, resulting in networks of conserved synthetic lethal interactions. Analysis of these networks reveals that interaction stability across environments and shared gene function increase the likelihood of observing an interaction in human cancer cells. Using these rules, we prioritize ∼105 human TSG-drug combinations for future follow-up. We validate interactions based on cell and/or patient survival, including topoisomerases with RAD17 and checkpoint kinases with BLM.