清华生科院钟毅教授最新Cell子刊文章

　　

9月1日，清华生命科学学院钟毅教授研究团队在Cell《细胞》子刊Current Biology《当代生物学》期刊在线发表了题为”Hippocampal Activation of Rac1 Regulates the Forgetting of Object-recognition Memory”《海马内Rac1蛋白的激活调节物体识别记忆的遗忘》的研究论文。该论文首次利用小鼠模式生物证明了物体记忆的消退是一个主动遗忘过程，并且是由一个保守的分子机制即Rac1蛋白的激活来介导的。

遗忘现象作为人类大部分记忆的主要特征，在心理学研究中有广泛报道，并被描述为随时间流逝导致的遗忘和干扰导致的遗忘两大主要类型。然而在神经生物学的研究当中，遗忘过程普遍被认为属于被动过程即记忆不能够形成和维持，因而大部分的研究集中在记忆形成和维持的分子机制上，而忽略了遗忘本身的分子机制，即记忆形成过程中生物体通过激活自身的分子信号途径介导主动遗忘过程。2010年钟毅实验室首次发现了果蝇通过激活小G蛋白Rac1的活性介导主动遗忘。然而，哺乳动物的遗忘是否为主动过程以及分子机制并不清楚。

该研究通过AAV病毒操纵成年小鼠海马区不同类型细胞Rac1蛋白活性，并通过几种行为学范式筛选对不同类型记忆的影响发现，小鼠海马区神经元内Rac1蛋白的激活调节了物体记忆的遗忘过程。如同人类的许多记忆，物体记忆在第三天后消失，如果抑制海马神经元Rac1蛋白的活性可以使得物体记忆延长至第五天。相反，激活Rac1蛋白则导致物体记忆24小时后便消失，而Rac1蛋白活性的改变不影响记忆的形成过程。有意思的是，物体记忆也可以被后续某一时间段的记忆干扰从而导致遗忘，并且这个时间段的干扰会激活海马区内源性Rac1蛋白。而抑制Rac1蛋白的活性后，该物体记忆则不会后续记忆被干扰。说明除了时间依赖的遗忘过程外，干扰导致的主动遗忘也是由Rac1蛋白介导的。除此以外，该论文还发现，Rac1蛋白活性也调节了长时程突触增强（LTP）的消退过程和去抑制现象，进一步提供了主动遗忘的电生理证据。因此，Rac1介导的主动遗忘机制从果蝇到小鼠是非常保守的。这是在神经生物学领域中对主动遗忘概念的进一步支持和补充，同时也为人类遗忘现象的研究和治疗提供了可能的分子机制和靶点。

清华大学生命科学学院博士生刘云龙、杜书文和吕莉为本文共同第一作者，钟毅教授为本文通讯作者。本项目受到国家自然科学基金，973项目和生命联合中心的资助。

原文摘要：

Hippocampal Activation of Rac1 Regulates the Forgetting of Object-recognition Memory

Forgetting is a universal feature for most types of memories. The best-defined and extensively characterized behaviors that depict forgetting are natural memory decay and interference-based forgetting [1 and 2]. Molecular mechanisms underlying the active forgetting remain to be determined for memories in vertebrates. Recent progress has begun to unravel such mechanisms underlying the active forgetting [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11] that is induced through the behavior-dependent activation of intracellular signaling pathways. In Drosophila, training-induced activation of the small G protein Rac1 mediates natural memory decay and interference-based forgetting of aversive conditioning memory [ 3]. In mice, the activation of photoactivable-Rac1 in recently potentiated spines in a motor learning task erases the motor memory [12]. These lines of evidence prompted us to investigate a role for Rac1 in time-based natural memory decay and interference-based forgetting in mice. The inhibition of Rac1 activity in hippocampal neurons through targeted expression of a dominant-negative Rac1 form extended object recognition memory from less than 72 hr to over 72 hr, whereas Rac1 activation accelerated memory decay within 24 hr. Interference-induced forgetting of this memory was correlated with Rac1 activation and was completely blocked by inhibition of Rac1 activity. Electrophysiological recordings of long-term potentiation provided independent evidence that further supported a role for Rac1 activation in forgetting. Thus, Rac1-dependent forgetting is evolutionarily conserved from invertebrates to vertebrates.