南京大学模式所PNAS发表重要研究进展

　　

生物通报道：9月6日，美国科学院院刊PNAS在线发表了南京大学模式动物研究所石云（Yun Stone Shi）实验室的最新研究成果，题为“GluA1 Signal Peptide Determines the Spatial Assembly of Heteromeric AMPA Receptors”。这项研究结果不仅解析了脑内一种重要谷氨酸受体的分子结构，而且揭示了信号肽的一个全新功能。

石云博士于2007年博士毕业于美国乔治亚州立大学，伺候在美国加州大学旧金山分校从事博士后研究，2013年至今为南京大学模式动物研究所教授。主要研究兴趣为中枢神经系统突触生理、谷氨酸受体调节亚单位的生理功能以及在病理过程中的作用、谷氨酸受体的上膜转运和突触定位的机制、离子通道的结构和功能。

在大脑内，神经细胞之间通过微小的特化结构——突触，进行信号的交流。当一个神经细胞将它编码的信号传给下级神经细胞时，会在突触中释放化学信号谷氨酸。谷氨酸结合到突触后膜（下级神经细胞）上的谷氨酸受体，从而将信号传递到下级神经细胞。突触后膜上的一种重要的谷氨酸受体被称为AMPA受体，主要是由GluA1和GluA2两种不同的蛋白亚基组成的。为了揭示这种异源AMPA受体的分子构成以及空间结构，该研究小组设计了一个巧妙的实验。他们以同源AMPA受体（GluA2四聚体）的晶体结构为模板，使用Cysteine Crosslinking的技术来探究各个蛋白亚基之间的接触面，从而揭示异源AMPA受体的空间排列。这项研究发现，每个AMPA受体由两个GluA1和两个GluA2蛋白亚基构成，并且有着固定的空间排列，称作1-2-1-2构型。

探索Promega经典的蛋白标记HaloTag技术，研究蛋白相互作用机制，请索取详细技术资料>> >>

在进一步探讨“这种空间结构是由哪个结构域决定”的时候，研究人员发现了一个令人惊讶的结果：AMPA受体的空间排列是由“信号肽”序列决定的。当交换GluA1和GluA2的信号肽时，尽管成熟蛋白的氨基酸序列没有变化，但GluA1和GluA2的空间位置会互相交换，从而形成2-1-2-1的空间排列方式，更进一步的研究表明，是GluA1的信号肽决定了AMPA受体的空间构型。信号肽是位于蛋白肽链前端的20-40个氨基酸序列，一般会在蛋白质成熟之前被切掉。经典理论告诉我们，蛋白质的初级结构（氨基酸序列）决定高级结构（空间结构）。而石云研究室的研究结果显然与这一理论不同。

近期，南京大学模式动物研究所取得了许多重要的研究成果。去年10月份，模式动物所朱敏生教授在PNAS上发表学术论文，首先提出了一个美臀羊产生和极性超显性的遗传学模式 (如下图)。 该模式的发现，不但首先证实了表观遗传对经典遗传遗传性状具有直接调控作用，同时也为超显性、甚至杂交优势的分子机制研究提供了一个全新思路。相关阅读：南京大学模式动物研究所朱敏生实验室在《PNAS》发表关于极性超显性遗传现象分子机制的重要研究成果。

同期，Cell杂志子刊Cell Reports以封面特色形式发表了模式动物研究所杨中州实验室和北京大学医学部王文恭实验室的合作论文“Post-transcriptional regulation of Nkx2-5 by RHAU in heart development”，该研究揭示了心脏发育关键基因Nkx2-5的转录后调控新机制。相关阅读：南京大学模式动物研究所杨中州实验室在《Cell Reports》杂志揭示心脏发育关键基因转录后调控新机制。

今年4月，南京大学模式动物研究所、马萨诸塞大学医学院、苏州大学以及北京心血管疾病创新中心的研究人员，发现了一种新的分子通路，对于维护平滑肌张力（可允许一些材料通过消化系统），发挥关键的作用。相关阅读：南京大学模式动物所Nature子刊最新成果。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
GluA1 signal peptide determines the spatial assembly of heteromeric AMPA receptors. Published online before print September 6, 2016, doi: 10.1073/pnas.1524358113 PNAS September 6, 2016