Cell：药物开发新模式——干扰核糖体组装

　　

生物通报道：核糖体是制造蛋白质的极小“工厂”。如果核糖体不起作用，细胞就不能分裂——这可能是科学家开发药物靶定入侵生物体（如致病真菌）的一个优势所在。

近期，美国洛克菲勒大学一项新的研究已经确定了一种化合物，可干扰核糖体本身组装的过程。相关研究结果于9月22日发表在《Cell》杂志，为开发新药开辟了新的途径。

本文资深作者、Selma和Lawrence Ruben化学和细胞生物学实验室主任Tarun Kapoor教授指出：“这种化合物不仅能有效地抑制酵母细胞的生长，而且它是通过一种独特的机制做到了这一点。目前没有任何一种市售的药物能够干扰核糖体组装。”延伸阅读：Nature重要成果：揭秘核糖体的自我组装；NIBS叶克穷研究组解析核糖体组装关键蛋白；科学家首次揭示核糖体的发展史。

他补充说：“我们相信，这种化合物可能是一种催化剂，用于开发新的抗真菌药物。这是一个令人兴奋的前景：在过去的几年，具有新作用机制的抗真菌药物已经得以批准。”

每一分钟，一个生长的细胞可以产生大约2000个纳米级的工厂，它们的工作是将基因序列转化为蛋白质。核糖体是由蛋白质以及RNA制成，由超过200个工人蛋白质组合起来的。科学家仍然不完全理解这种精心策划的构造是如何发生的。

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这种新的化合物——Rbin-1，是本文共同第一作者Shigehiro A. Kawashima承担的一个项目发现的。使用一个复杂的化学和遗传学筛选过程，Kawashima测试了超过10000种化合物，最终发现了一种化合物——Rbin-1，似乎可选择性的靶定一种已知参与核糖体组装的酶。

为了弄清Rbin-1在酵母中是如何达到这个效果的，Zhen Chen以及另一位共同第一作者——实验室的一名研究生，纯化了这种酶，称为Mdn1。这是一次具有挑战性的尝试，部分原因是由于酶的大小，这是酵母制造的最大的一个蛋白质。

Rbin-1并不是所发现的第一个可以用来阻止核糖体装配的化合物，但它是同类药物中第一个可能提供发展起点来开发药物的分子。不同于其他的核糖体组装抑制剂，它是有效的，只影响一个特定的靶标，并具有药物般的化学性质。研究人员说，Rbin-1也将是破译核糖体被组装的基本细胞过程的一个有价值的工具。

Kapoor的实验室正在与三机构治疗药物发现研究所（Tri-I TDI）合作，这是学术界和工业界之间的一次合作，旨在加快早期的药物发现。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Potent, Reversible, and Specific Chemical Inhibitors of Eukaryotic Ribosome Biogenesis
Summary：All cellular proteins are synthesized by ribosomes, whose biogenesis in eukaryotes is a complex multi-step process completed within minutes. Several chemical inhibitors of ribosome function are available and used as tools or drugs. By contrast, we lack potent validated chemical probes to analyze the dynamics of eukaryotic ribosome assembly. Here, we combine chemical and genetic approaches to discover ribozinoindoles (or Rbins), potent and reversible triazinoindole-based inhibitors of eukaryotic ribosome biogenesis. Analyses of Rbin sensitivity and resistance conferring mutations in fission yeast, along with biochemical assays with recombinant proteins, provide evidence that Rbins’ physiological target is Midasin, an essential ∼540-kDa AAA+ (ATPases associated with diverse cellular activities) protein. Using Rbins to acutely inhibit or activate Midasin function, in parallel experiments with inhibitor-sensitive or inhibitor-resistant cells, we uncover Midasin’s role in assembling Nsa1 particles, nucleolar precursors of the 60S subunit. Together, our findings demonstrate that Rbins are powerful probes for eukaryotic ribosome assembly.