中国医学科学院miRNA研究刊登国际期刊

　　

生物通报道：MicroRNA-22 (miR-22)正成为器官发育和各种癌症中的一个关键调节因子。然而，它在正常造血作用和白血病发病形成中的作用，尚不清楚。近期，来自中国医学科学院和北京协和医学院、中国人民解放军303医院的研究人员在新研究中，揭示了miR-22在正常造血作用和白血病发展中的新功能和机制，并展现了它在白血病诊断和治疗中的潜在价值。相关研究结果发表在9月12日的《PLOS Genetics》杂志。本研究通讯作者是中国医学科学院基础医学科学研究所的张俊武教授。

造血作用是一个高度有序的多步骤过程，是由不同的调控因子（包括转录因子、细胞因子和非编码RNAs）精心策划的。重要调节因子在造血作用中的解除管制，可能会引起血液相关癌症，包括急性髓系白血病（AML）。近年来，microRNAs（miRNA）正成为骨髓细胞生成和AML的一个新型调节因子。miR-17-92簇的异常表达——由PU.1后生调控的，有助于白血病的生成。MiR-223作为小鼠粒细胞生产和炎症反应的一个微调因子，而miR-142-3p和miR-29a可促进髓系分化。异常表达的miRNAs与AML有关，从而可作为有力的预后指标。几个miRNAs，如miR-29家族和miR-181家族，已被证明有潜力用于AML治疗。

为了揭示参与造血作用和白血病发展的更多miRNA，该研究小组进行了miRNA芯片分析，并在单核细胞/巨噬细胞分化以及AML患者中鉴定了几个表达变化相关的miRNAs。其中，miR-22在分化过程中表现出明显的上调，在AML患者中表现出异常的下调。

据报道，miR-22在一些生理过程和癌症中起着重要的作用（相关研究：陈子江课题组：血浆miR-22-3p可作卵巢早衰标志物）。在小鼠中，miR-22可靶定mRNA，并控制IRF8树突状细胞的分化。此外，miR-22是心肌肥大和心室重塑中的一个关键的调节因子。有趣的是，在不同的肿瘤中，miR-22既可作为一个肿瘤抑制基因（华人学者：一个miRNA是抗癌斗士），又可能作为一个致癌基因（Cell新文章：miRNA，癌症的推手）。miR-22可抑制细胞生长，并在乳腺癌、结肠癌和肺癌中诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和衰老。也有报道显示，miR-22通过激活PI3K/Akt通路而促进慢性淋巴细胞白血病B细胞增殖。

索取上海伯豪miRNA芯片服务的详细技术资料请填写联系方式

MECOM也被称为EVI1，首次被确定为髓系白血病中逆转录病毒整合的一个鼠类共同位点。一些研究已经将MECOM确定为小鼠造血干细胞维持和分化的一个调节因子。然而，MECOM在人类造血作用中的功能，我们仍然了解甚少。在AML中，不恰当的MECOM高表达，是预后不良的标志。在造血作用中，通过蛋白质-蛋白质相互作用，MECOM可以作为一个转录因子、表观遗传调节因子、或关键转录因子的阻遏物，如PU.1 和GATA1。MECOM mRNA之前被确定为转移性乳腺癌细胞中的一个miR-22靶标。

在这项研究中，研究人员发现，在单核细胞/巨噬细胞分化过程中，miR-22是由PU.1转录激活的，miR-22可通过靶定MECOM mRNA促进分化，并进一步增加c-Jun和PU.1之间的相互作用。该研究还表明，miR-22是AML发展过程中的一个抑制性miRNA，并检测了它是否可以作为AML治疗的一个治疗性靶标。

（生物通：王英）

注：张俊武，男，1946年9月出生。1970年北京大学生化专业本科毕业后留校作助教。1979年入中国医学科学院基础医学研究所做研究生，1982年获硕士学位后留所。1985-88及1991-92在美国Univ. of Washington医学遗传专业和Markey分子医学中心做senior fellow。1993年为医学分子生物学国家重点实验室研究员，1994年获博导资格。研究过地中海贫血等遗传病基因诊断、老年性痴呆相关基因、低氧应答机制和珠蛋白基因表达调控。近几年重点研究与髓系细胞分化和急性髓系白血病相关的蛋白质基因和非编码RNA的功能机制及表达调控。共发表论文160余篇（SCI 77篇，SCI引用千余次）。

生物通推荐原文摘要：
The PU.1-Modulated MicroRNA-22 Is a Regulator of Monocyte/Macrophage Differentiation and Acute Myeloid Leukemia
Abstract：MicroRNA-22 (miR-22) is emerging as a critical regulator in organ development and various cancers. However, its role in normal hematopoiesis and leukaemogenesis remains unclear. Here, we detected its increased expression during monocyte/macrophage differentiation of HL-60, THP1 cells and CD34+ hematopoietic stem/progenitor cells, and confirmed that PU.1, a key transcriptional factor for monocyte/macrophage differentiation, is responsible for transcriptional activation of miR-22 during the differentiation. By gain- and loss-of-function experiments, we demonstrated that miR-22 promoted monocyte/macrophage differentiation, and MECOM (EVI1) mRNA is a direct target of miR-22 and MECOM (EVI1) functions as a negative regulator in the differentiation. The miR-22-mediated MECOM degradation increased c-Jun but decreased GATA2 expression, which results in increased interaction between c-Jun and PU.1 via increasing c-Jun levels and relief of MECOM- and GATA2-mediated interference in the interaction, and thus promoting monocyte/macrophage differentiation. We also observed significantly down-regulation of PU.1 and miR-22 as well as significantly up-regulation of MECOM in acute myeloid leukemia (AML) patients. Reintroduction of miR-22 relieved the differentiation blockage and inhibited the growth of bone marrow blasts of AML patients. Our results revealed new function and mechanism of miR-22 in normal hematopoiesis and AML development and demonstrated its potential value in AML diagnosis and therapy.