中大宋尔卫、苏逢锡Cell子刊乳腺癌新成果

　　

生物通报道：8月18日，Cell子刊《EBioMedicine》在线刊登了中山大学孙逸仙纪念医院等处的一项最新乳腺癌成果，题为“Prognostic Value of a BCSC-associated MicroRNA Signature in Hormone Receptor-Positive HER2-Negative Breast Cancer”。在这项研究中，研究人员开发了一种10 BCSC相关miRNA为基础的分类器，将HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者分类为高风险和低风险组。中山大学孙逸仙纪念医院的宋尔卫教授和苏逢锡教授，是本文共同通讯作者。相关阅读：2015国家科技奖：宋尔卫-乳腺癌转移机制研究；李劲松、宋尔卫权威期刊发表癌症新成果；中大宋尔卫JBC发表肿瘤研究新成果。

激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌约占所有原发性乳腺癌病例的60%，并且大约20%的早期雌激素受体（ER）阳性患者可能在治疗后出现局部或远端复发。HR阳性、HER2阴性的乳腺癌患者通常肿瘤复发的风险较低，因此，他们中的一些人不能受益于细胞毒性化疗，从而导致患者过度治疗。因此，在临床实践中，就需要HR阳性、HER2阴性乳腺癌的预后和预测模型。

为了达到这个目的，基因检测，如Oncotype Dx和PAM50，已经发展并在多个临床试验中得以验证。然而，这些模型采用计算机算法来选择候选基因用于调查，而不考虑其生物学基础。一种基于假设的方法——涉及DNA修复途径中的因素，已用于顺铂化疗的卵巢癌患者的评分系统，可有效地预测其临床结果。因此，选择预后和治疗预测的分子标记的靶基因——通过衡量它们的生物学原理，已经成为一种经济有效的方法。

肿瘤干细胞（CSCs）是一个肿瘤细胞亚群，具有恶性肿瘤中出现的干细胞样特征，其在癌症复发和转移中起着重要的作用。肿瘤干细胞比例升高的乳腺癌患者，可通过乳腺癌干细胞（BCSC）标志物免疫染色而得以鉴定，包括ALDH1和CD44highCD24low，并表现出不良临床疗效。然而，缺乏特异性标记和BCSC标记的数量有限，限制了其在临床实践中作为有效生物标志物的应用。

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此外，大多数这些标记实际上并不反映乳腺癌干细胞的功能特征。另一方面，该研究小组以往的研究表明，BCSCs有一个独特的microRNA（miRNA）表达谱，异常的miRNA对于调节BCSC生物学发挥了至关重要的作用。这些BCSC相关的miRNA可能作为致癌基因或肿瘤抑制基因，来调节它们的自我更新、抗细胞凋亡、侵袭、分化转移为血管内皮细胞和乳腺癌干细胞的化疗耐药性，从而有助于肿瘤的发展和复发。事实上，BCSC相关miRNA的异常表达，与患者预后和疗效相关。因此，研究BCSC相关的miRNA表达谱，提供了一种基于假设的方法，构建一种分子标记，具有明确的功能原理，来预测乳腺癌患者的预后和治疗益处。

在这项研究中，研究人员开发了一种10 BCSC相关miRNA为基础的分类器，将HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者分类成高风险组和低风险组。研究人员进行了一项多中心研究，从内部和外部来验证这种分类器是否可作为HR+HER−患者远端无复发生存率的预后标志物。此外，研究人员将其预后疗效与每个miRNA、临床病理危险因素和IHC4评分，进行了比较分析。

总之，这项研究表明，10 BCSC相关miRNA预测模型可有效地将具有低复发风险的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，与高复发风险患者区分开来，而不用考虑淋巴结或绝经状态和诊断时的年龄。

与传统的临床病理预测因子相比，这种基于10-miRNA的分类器可以给HR+HER2−乳腺癌患者提供更好的预测值，因此它有助于我们将低风险的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者与高风险患者区分开来。在这种情况下，临床医生可能会建议对低风险患者采取侵袭性更小的疗法，以指导个性化治疗。因此，这种模型可以有助于HR+HER2−乳腺癌患者的个性化临床决策制定。

（生物通：王英）

注：宋尔卫于2000年在中山医科大学获医学博士学位，1999年10月至2001年10月以及2002年02月至2004年08月先后在德国艾森大学医学院及美国哈佛大学医学院从事研究工作，2004年8月全职回国在中山大学工作，2005年1月被聘任为中山大学研究员。2005年获国家杰出青年基金，2007年被聘为教育部****特聘教授，2009年被评为CMB（美国中华医学基金会）杰出教授；2010年担任国家重大科学研究计划项目首席科学家并当选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2014年入选中组部“****”第一批科技创新领军人才。宋尔卫主要围绕乳腺癌等恶性肿瘤转移开展研究，在非编码RNA（ncRNA）和肿瘤微环境调控癌细胞可塑性与肿瘤转移领域取得了系统性的创新成果。以通讯或第一作者发表SCI论文53篇，其中包括在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Science Tranlational Medicine等国际著名杂志发表的论文。

苏逢锡，孙逸仙纪念医院南院区管委会主任，乳腺肿瘤医学部主任，教授/主任医师，博士研究生导师，广东省医学会乳腺病学分会主任委员,中国百万妇女乳腺普查工程广东省首席专家，广州乳腺癌专业委员会主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委。

生物通推荐原文摘要：
Prognostic Value of a BCSC-associated MicroRNA Signature in Hormone Receptor-Positive HER2-Negative Breast Cancer
Abstract
PurposeBreast cancer patients with high proportion of cancer stem cells (BCSCs) have unfavorable clinical outcomes. MicroRNAs (miRNAs) regulate key features of BCSCs. We hypothesized that a biology-driven model based on BCSC-associated miRNAs could predict prognosis for the most common subtype, hormone receptor (HR)-positive, HER2-negative breast cancer patients.

Patients and MethodsAfter screening candidate miRNAs based on literature review and a pilot study, we built a miRNA-based classifier using LASSO Cox regression method in the training group (n = 202) and validated its prognostic accuracy in an internal (n = 101) and two external validation groups (n = 308).

ResultsIn this multicenter study, a 10-miRNA classifier incorporating miR-30c, miR-21, miR-181a, miR-181c, miR-125b, miR-7, miR-200a, miR-135b, miR-22 and miR-200c was developed to predict distant relapse free survival (DRFS). With this classifier, HR+HER2− patients were scored and classified into high-risk and low-risk disease recurrence, which was significantly associated with 5-year DRFS of the patients. Moreover, this classifier outperformed traditional clinic o pathological risk factors, IHC4 scoring and 21-gene risk score (RS). The patients with high-risk recurrence determined by this classifier benefit more from chemotherapy.

ConclusionsOur 10-miRNA-based classifier provides a reliable prognostic model for disease recurrence in HR+HER2− breast cancer patients. This model may facilitate personalized therapy-decision making for HR+HER2− individuals.