王强研究组Nature子刊发表F-actin调控TGF-β受体内吞新机制

　　

TGF-β超家族包括四十多种序列相似性的分泌型蛋白，根据其功能的差异分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族。Nodal是TGF-β超家族成员之一，在脊椎动物胚胎中内胚层诱导、神经图式形成、原肠运动、内脏器官左右不对称等发育过程中具有广泛而重要的作用。在胚胎早期发育过程中，哪些基因调控着TGF-β家族信号通路，调控机制是什么？并且TGF-β家族信号通路时空特异性地调控哪些靶基因表达，在胚胎发育中起何种作用？

科学家对这些问题都所知甚少，同时这也是发育生物学领域关注的国际前沿热点。对上述科学问题的回答，不仅将揭示TGF-β家族信号通路调控新的分子机制，而且可以发现胚胎重要发育过程的新机理，为胚胎发育相关疾病建立新的防治策略和诊疗方法奠定理论基础。

中国科学院动物研究所王强研究员领导的研究组主要从事TGF-β家族跨膜信号转导通路在胚胎早期发育及组织器官形成中的调控机制研究，近年来取得了一系列研究成果。他们在原肠期斑马鱼胚胎中系统鉴定了Nodal/Smad2信号的靶基因，并且鉴定了一批Smad2潜在的协同转录因子（J Biol Chem. 2011）；发现染色体重塑蛋白 BPTF 做为Smad2协同调控因子，在TGF-β信号下游与Smad2结合，通过其染色体重塑活性，调控wnt8a 的表达，促进新生中枢神经系统的前后轴命运决定（Journal of Neuroscience. 2015）；作为新鉴定的Nodal/Smad2直接靶基因，mir-206的表达受到Nodal信号调控(J Genet Genomics, 2013)，并且靶向prickle1a，调节JNK2磷酸化，进而影响斑马鱼的汇聚延伸运动（Mol. Cell. Biol. 2012)。

肌动蛋白（Actin）结合蛋白Fascin1（Fscn1）是另外一个Nodal/Smad2靶基因，在目前所知的大多数肿瘤中高表达，参与了肿瘤细胞伪足及突触的形成，与肿瘤患者的预后不良、生存期短及转移性强密切相关。细胞骨架包括微管蛋白（Tubulin）、肌动蛋白Actin和中间丝蛋白（intermediate filament）。已有研究表明微管系统参与了TGF-β信号通路的调控，然而肌动蛋白Actin有无调控功能还不清楚。

在前期工作的基础上，王强研究组综合运用多种实验手段，发现在斑马鱼胚胎内胚层形成过程中，Fscn1特异表达在原肠期的中内胚层前体细胞中，并且其表达受到TGF-β/Nodal信号通路的直接调控。在斑马鱼胚胎及哺乳动物细胞中，Fscn1及其F-actin结合活性对于激活Nodal/Smad2信号通路和内胚层的形成至关重要。Fscn1作为TGF-β/Nodal I型受体和F-actin的连接分子，可以促进内吞的受体从clathrin内吞泡转运至早期溶酶体，从而促进TGF-β信号转导。鉴于Fscn1和TGF-β信号在肿瘤形成和发展中的重要作用，Fscn1和TGF-β/Nodal信号之间的这种正反馈调控机制对于肿瘤医学方面也具有重要的启示。

这项研究工作以“Fscn1 is required for the trafficking of TGF-β family type I receptors during endoderm formation”为题目于2016年8月22日在Nature旗下子刊《Nature Communications》在线发表。中科院动物所刘昭廷博士为该论文第一作者，王强研究员和清华大学孟安明院士为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

原文摘要：

Fscn1 is required for the trafficking of TGF-β family type I receptors during endoderm formation

Microtubules function in TGF-β signalling by facilitating the cytoplasmic trafficking of internalized receptors and the nucleocytoplasmic shuttling of Smads. However, nothing is known about whether actin filaments are required for these processes. Here we report that zebrafish actin-bundling protein fscn1a is highly expressed in mesendodermal precursors and its expression is directly regulated by the TGF-β superfamily member Nodal. Knockdown or knockout of fscn1a leads to a reduction of Nodal signal transduction and endoderm formation in zebrafish embryos. Fscn1 specifically interacts with TGF-β family type I receptors, and its depletion disrupts the association between receptors and actin filaments and sequesters the internalized receptors into clathrin-coated vesicles. Therefore, Fscn1 acts as a molecular linker between TGF-β family type I receptors and the actin filaments to promote the trafficking of internalized receptors from clathrin-coated vesicles to early endosomes during zebrafish endoderm formation.